Maladies des petites artères cérébrales, Marqueurs IRM, Âge, Lacunes, Hypersignaux de la substance blanche, Ischémie silencieuse, Essais thérapeutiques

Les maladies des petites artères cérébrales (MPAC) sont fréquentes. Elles représentent la deuxième cause de démence et sont responsables de 25% des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Dans les MPAC, les essais thérapeutiques sont souvent longs et couteux car 1) il est difficile de constituer des groupes homogènes de patients et 2) l'AVC (principal critère de jugement) est rare dans les MPAC et sous-estime leur évolution clinico-radiologique. L'objectif de ce travail de thèse est de mieux comprendre les liens entre les marqueurs IRM des MPAC et le substrat pathologique afin de constituer des groupes plus homogènes de patients facilitant la réalisation d'essais thérapeutiques. Les hypersignaux de la substance blanche (HSB) sont le marqueur IRM de MPAC le plus fréquent. Souvent considérés et quantifiés comme un tout, le Chapitre 1 illustre que certains HSB sont un simple marqueur du vieillissement tandis que d'autres ont un substrat pathologique. Ce chapitre est la traduction d'une revue de la littérature correspondant à une formation pour les internes de neurologie français (Grosset & Jouvent 2023). Le Chapitre 2 montre que 2 aspects ont joué un rôle majeur dans le progrès de la connaissance des MPAC ces 30 dernières années, l'essor de l'IRM et l'identification du gène du modèle génétique Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) qui a permis la constitution de cohortes de patients homogènes. Ce chapitre correspond à une revue de la littérature illustrant cette évolution (Grosset & Jouvent 2022). Les études sur CADASIL ont permis de montrer l'hétérogénéité des lésions sous-jacentes aux HSB. Le Chapitre 3 inclut 2 articles montrant que le substrat lésionnel des HSB peut-être déterminé avec fiabilité dans 2 localisations précises (le corps calleux et le faisceau cortico spinal) (Ouin et al 2023 et Porché et al In Prep). L'inhomogénéité du substrat lésionnel des HSB explique en partie pourquoi ce marqueur est difficilement utilisable comme critère de jugement. Elle souligne en revanche l'intérêt d'un marqueur IRM ayant un substrat lésionnel homogène comme les lacunes qui correspondent toujours à des cavités nécrotiques. Dans la littérature, les liens entre les lacunes et le statut clinique n'est cependant pas constant. Le Chapitre 4 tente d'expliquer cette inconstance en montrant que l'effet d'une lacune dépend de l'âge du patient, donc probablement de l'état global de son cerveau. Une lacune à 60 ans équivaut par exemple à 3 lacunes à 50 ans. Ce chapitre correspond à un article soumis (Grosset et al, soumis). Les lacunes sont la conséquence d'une ischémie, ayant été ou non à l'origine de symptômes (AVC). La présence de ces symptômes dépend en partie de la région concernée. Dans les MPAC, les lésions ischémiques sont de petite taille et donc souvent asymptomatiques. Dans le Chapitre 5, nous avons fait l'hypothèse que l'incidence des ischémies aiguës silencieuses est plus importante que celles révélées par des AVC. Dans la cohorte DHU-LAC, nous avons quantifié l'ischémie incidente prouvée à l'IRM [récidive d'AVC ou lésions incidentes en diffusion ou lacune incidente]. L'incidence de ce critère composite était de 18%, soit 5 fois plus fréquente que la récidive d'AVC. Son utilisation permettrait de réduire les effectifs dans les études par un facteur 5 (Grosset et al, soumis). Ce chapitre comprend par ailleurs une partie dédiée au développement d'un algorithme identifiant de façon automatique les lacunes incidentes (Lebenberg 2022). Il reste de nombreuses incertitudes concernant l'évolution des MPAC et les moyens de la quantifier. Les données rapportées dans cette thèse permettent de mieux appréhender le lien entre certains marqueurs IRM et leur substrat pathologique. Certains aspects sont déjà en cours de transition vers la pratique clinique. La réalisation d'essais thérapeutiques demain pourrait être facilité par l'utilisation de critères clinicoradiologiques.