Modélisation pharmacocinétique, Anticorps monoclonaux, Préclinique, Clinique, Modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK), Relation Pharmacocinétique-pharmacodynamie, Nivolumab, Rituximab, Bevacizumab

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques représentent une classe de médicaments en pleine expansion. Un défi majeur des phases précliniques et cliniques du développement de ces thérapies est de bien caractériser la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux ainsi que leur relation pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD) en termes d'efficacité et de toxicité. L'objectif de ces analyses repose sur une bonne prédiction des premières doses à administrer chez l'homme dans les études first-in-human, et d'optimiser celles-ci dans un deuxième temps en clinique. Cette thèse vise à développer de nouvelles approches de modélisation de la pharmacocinétique des mAbs pour mieux prédire les doses nécessaires lors des essais de phase I chez l'homme et optimiser les schémas d'administration des mAbs disponibles sur le marché. Une revue de la littérature a été effectuée sur les méthodes de modélisation pharmacocinétique de population et pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) pour prédire la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux à partir de données animales. Les modèles décrits vont des plus empiriques aux semi-physiologiques et entièrement basés sur la physiologie, intégrant les mécanismes linéaires et non-linéaires. Un projet de modélisation PBPK incluant un mécanisme de TMDD (Target-Mediated Drug Disposition) a été réalisé avec l'exemple du bevacizumab, utilisant des données de la littérature pour développer un modèle chez le singe et prédire la pharmacocinétique chez l'homme. Le modèle a été affiné progressivement pour reproduire le processus théorique de développement d'un anticorps monoclonal. De plus, deux projets d'applications de la modélisation PK/PD ont été menés pour optimiser les schémas d'administrations du nivolumab en oncologie et du rituximab dans les vascularites associées aux ANCA. Réalisés sur des données de patients en vie réelle, ces projets visaient à améliorer l'efficacité et réduire la toxicité et le coût, tout en allégeant la charge pour le patient. Ces travaux démontrent l'importance des modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques pour le choix de doses en préclinique, ainsi que dans l'optimisation des doses des mAbs en pratique clinique, offrant ainsi des perspectives d'amélioration continue des traitements après leur mise sur le marché.