Glande surrénale, Cortex surrénalien, Vascularisation, Modèles animaux, Lignage cellulaire, Différenciation cellulaire, Cyp11b2, RARa, Homéostasie, Stéroïdogenèse

L'hyperaldostéronisme primaire (HAP) est la forme la plus fréquente d'hypertension artérielle secondaire,Il se caractérise par une production autonome d'aldostérone, due à un adénome produisant de l'aldostérone (APA) ou à une hyperplasie bilatérale des surrénales. Des mutations dans des gènes codant pour des canaux ioniques, des ATPases et d'autres gènes ont été identifiées dans les APA et les formes familiales d'HAP. Des études d'association pangénomiques ont aussi dentifié des loci génétiques associés à un risque accru d'HAP, aussi retrouvés dans l'hypertension artérielle (HTA), soutenant l'hypothèse qu'd'un rôle d'une dérégulation de l'aldostérone dans l'HTA en population générale. Le cortex surrénalien est formé de trois zones fonctionnelles : la zone glomérulée (zG) produisant l'aldostérone, la zone fasciculée (zF) produisant les glucocorticoïdes et, chez l'homme, la zone réticulée; remplacée par la zone X (zX) chez la souris. Le maintien et l'adaptation du cortex surrénalien est dû à un processus appelé transdifférenciation. Ce processus est crucial pour la fonction et le renouvellement surrénaliens, permettant l'adaptation aux stimuli physiologiques. Des données mécanistiques suggèrent que les gènes situés dans les loci de risque de l'HAP pourraient influencer le lignage cellulaire du cortex surrénalien, conduisant in fine à une hyperplasie et à la formation de nodules produisant l'aldostérone, avec un HAP dans les cas extrêmes. Nous avons émis l'hypothèse que cette susceptibilité génétique pourrait être modulée par des facteurs environnementaux, tels que l'apport sodé et le stress, conduisant à une altération de l'homéostasie du cortex surrénalien. L'objectif de ce travail était d'explorer l'adaptation du cortex surrénalien à différents régimes sodés et au traitement par dexaméthasone (DXM) par des analyses morphologiques, fonctionnelles et moléculaires. Nous avons généré un nouveau modèle murin, dans lequel la Cre recombinase est insérée dans la partie 3'UTR du gène Cyp11b2, Cyp11b2-cre. Ce modèle conserve une fonction normale de la zG, permettant l'étude de la physiologie de l'aldostérone. La caractérisation du lignage cellulaire chez la souris Cyp11b2+/cre::mTmG montre une progression typique de la transdifférenciation entre 2 et 12 semaines, associée à des changements d'expression de Cyp11b2 et Cyp11b1 et l'activation de la voie Wnt/ß-caténine. La transdifférenciation progresse dans la zX chez les femelles, révélant un lien inconnu entre les cellules de la zF et de la zX. Ces souris ont été soumises à un régime riche (HSD) ou pauvre (LSD) en sel, et à un traitement à la DXM. Ces traitements induisent des réponses différentes selon le sexe. Ainsi, la zG répond aux régimes LSD ou HSD par la modulant l'expression de Cyp11b2 sans changement structural significatif. A l'inverse, la DXM induit un remodelage du cortex surrénalien, avec une atrophie de la zF et une réponse sexuellement dimorphique de la zG, les males présentant un épaississement de la zG et une augmentation de l'aldostérone synthase. La transcriptomique spatiale a révélé des réponses sexuellement dimorphiques dans la composition cellulaire et l'activité transcriptionnelle. Chez les mâles, les cellules progénitrices se multiplient en réponse aux régimes sodés, tandis que chez les femelles, un renouvellement plus rapide du cortex pourrait avoir limité le besoin de moduler la transdifférentiation. Après une période de récupération, une normalisation de la structure surrénalienne est observée dans les deux sexes, les mâles présentant une réponse compensatoire plus marquée.