PROS, Adipose, Tissue, Macrophages, Immuneregulation, Lactate

Les syndromes de surcroissance liés à PIK3CA (PROS) sont un groupe de maladies génétiques rares caractérisées par une croissance anormale des tissus et des organes, typiquement causée par des mutations de novo en mosaïque post-zygotique de gain de fonction dans le gène PIK3CA. Ces mutations, qui surviennent au cours du développement embryonnaire, peuvent affecter divers organes et donner lieu à des manifestations cliniques distinctes. Chez l'homme, le tissu adipeux est particulièrement sensible à ces mutations. Récemment, nous avons développé un modèle de souris portant la mutation activatrice PIK3CA spécifiquement dans le tissu adipeux (souris Adipo-CreER). Ces souris présentent une hypoglycémie sévère et un dérèglement endocrinien et métabolique important. Nos résultats montrent que les cellules primaires dérivées de ce modèle de souris dépendent davantage de la glycolyse aérobie, ce qui peut être attribué à l'expression élevée de facteurs de transcription tels que c-Myc et HIF-1. En outre, la suractivation de PIK3CA dans le tissu adipeux crée un microenvironnement particulier caractérisé par une altération du métabolisme, un remodelage de la matrice extracellulaire, une augmentation de la prolifération cellulaire, des cassures de l'ADN et une augmentation de l'infiltration des macrophages. L'analyse unicellulaire et la cytométrie de flux de l'infiltration des cellules immunitaires révèlent que les macrophages présentent un phénotype immunomodulateur semblable à ceux que l'on trouve dans les microenvironnements tumoraux, ce qui pourrait favoriser la croissance des malformations et l'altération de la clairance. Pour valider nos observations, nous examinerons des échantillons humains de PROS, en nous concentrant sur l'infiltration des cellules immunitaires. Nous avons notamment observé une plus forte expression de PD1, qui semble être en corrélation avec la suractivation de PIK3CA et qui pourrait servir de nouvelle cible thérapeutique pour les patients atteints de PROS qui ne répondent que faiblement ou pas du tout aux traitements actuels.