Communication astrocyte-neurones, Gq GPCRs, Microglie, Calcium, Interleukines, Inflammation, Transmission synaptique, LTP, Souris, Cortex visuel primaire

Les astrocytes sont les cellules gliales les plus nombreuses du système nerveux central et interagissent avec d'autres types de cellules, y compris les neurones et la microglie, via des récepteurs couplés aux protéines Gq (RCPGq) présents à leur surface. L'activation de ces RCPGq astrocytaires induit des élévations calciques intracellulaires. De plus, des données récentes ont mis en évidence que les élévations calciques astrocytaires en aval de l'activation des RCPGq sont augmentées et dérégulées dans les maladies neurodégénératives, et qu'elles joueraient un rôle important dans la pathogenèse de ces maladies. Par ailleurs, une libération de molécules neuroactives ou inflammatoires des astrocytes (dépendante de la signalisation calcique RCPGq) se produirait lors des premières étapes de processus de stress/inflammatoire dans le cerveau malade. Enfin, l'inflammation cérébrale à bas bruit et chronique est impliquée dans l'étiologie des maladies neurodégénératives.Nous avons émis l'hypothèse que l'activation chronique de la signalisation astrocytaire RCPGq entraîne une altération de la production de glutamate ou de facteurs pro-inflammatoires dans les astrocytes, induisant des déficits conséquents dans la transmission synaptique, la potentialisation à long terme (LTP) et la formation de la mémoire. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé un outil combinant chémogénétique et virus adéno-associés, qui permet d'activer sélectivement la signalisation astrocytaire RCPGq. Cette approche a été complété par l'électrophysiologie in vivo, l'immunohistochimie et la biochimie. En utilisant le cortex visuel primaire de souris comme modèle, nous avons constaté qu'une activation chronique de la signalisation astrocytaire RCPGq entraînait une diminution de la LTP des potentiels évoqués visuels. Une telle altération de la LTP était associée à un phénotype microglial réactif (affichant un état hyper-ramifié et prolifératif) ainsi qu'à une diminution du nombre d'astrocytes exprimant l'interleukine 33 (IL-33). À notre connaissance, ces résultats sont les premiers à avoir montré que l'activation chronique de la signalisation RCPGq astrocytaire était suffisante pour altérer la LTP visuelle et induire une communication astrocyte-microglie, possiblement via la voie IL-33 dans le cerveau adulte. Les RCPG étant des cibles pharmacologiques importantes, notre étude pourrait avoir des implications thérapeutiques dans le traitement de certaines maladies neurodégénératives.