Auto-immunité, Dérégulation système immunitaire, Hyper-activation, JAK1, PTPN2, Inhibiteurs de JAK

La voie de signalisation JAK/STAT est au coeur de la transduction de nombreuses cytokines, elle est finement régulée par des inhibiteurs afin d'empêcher un emballement des réponses cytokiniques. C'est une voie essentielle pour l'orchestration du système immunitaire, souligné par le nombre croissant de variants caractérisés dans un large spectre de maladies, allant de l'immuno-déficience à l'auto-immunité et aux cancers. Dans le laboratoire d'accueil, nous utilisons le modèle unique que sont les maladies monogéniques afin d'appréhender les mécanismes physiopathologiques menant à la dérégulation du système immunitaire chez les patients atteints d'auto-immunité. L'analyse d'exomes chez ces patients a permis de mettre en évidence des variants rares, prédits pathogéniques dans la kinase JAK1 et la phosphatase PTPN2. Nous faisons l'hypothèse que ces variants peuvent mener à une sur-activation de la voie, à l'origine des manifestations auto-immunes observées chez les patients. La combinaison de modèles de sur-expression et d'études in vitro et ex vivo a permis de valider l'impact des variants menant à une sur-activation de la voie JAK/STAT, à travers une phosphorylation et une activité transcriptionnelle plus importante des STATs. Dans le cas des mutants de PTPN2, c'est une perte de fonction ou d'expression de la phosphatase, qui mène à une perte de régulation négative et donc une activation accrue de la voie. Les patients porteurs de ces haploinsuffisances en PTPN2 présentent un syndrome d'Evans ou un Lupus. Nous avons identifié chez eux une augmentation des populations de lymphocytes B auto-réactifs ainsi que des lymphocytes T-helper folliculaires et des sous-populations de monocytes inflammatoires, pouvant participer aux mécanismes physiopathologiques des maladies. Concernant les variants gain de fonction de JAK1 que nous avons identifiés, un modèle in silico, appuyé sur l'outil AlphaFold2, nous a permis de modéliser l'impact structurel des variants et ainsi de prédire une déstabilisation de l'équilibre entre la conformation inactive et active, une baisse d'affinité pour l'ADP ou l'addition d'un site de phosphorylation dans le site actif de JAK1, des prédictions cohérentes avec l'observation d'une activité kinase augmentée. La sur-activation de la voie de signalisation JAK/STAT a également été confirmée dans les cellules des patients avec une signature interféron augmentée ainsi que des cytokines pro-inflammatoires, en corrélation avec les manifestations auto-inflammatoires. De plus, le traitement avec le pan-Jakinib, Tofacitinib, chez deux patients a permis de restaurer une activité physiologique de la voie et d'améliorer les manifestations cliniques. Ces travaux ont ainsi pu étendre le spectre clinique des haploinsuffisances en PTPN2 et des gains de fonction de JAK1. Ils soulignent, d'une part, le rôle crucial et non redondant du régulateur négatif PTPN2 dans le système immunitaire, et d'autre part, l'importance de la caractérisation fonctionnelle de variants prédits pathogéniques afin de définir une stratégie thérapeutique pour les patients.