Microglie, Astrocyte, Cellules immunitaires, Inflammation, Neurodéveloppement, Prématurité

Les naissances prématurées ont des étiologies multifactorielles et hétérogènes mais une inflammation maternelle est le principal facteur associé à l'accouchement prématuré et affecte près de 40% des nourrissons nés chez les grands prématurés. Cette inflammation néonatale est considérée comme un des facteurs de risque majeur de la survenue de lésions cérébrales (Encéphalopathie du Prématuré, EdP) et de troubles du neuro-développement. Dans un modèle murin d'EdP, induit par l'injection systémique d'interleukin-1ß (IL-1ß) pendant leurs cinq premiers jours de vie, nous avons étudié les effets de l'inflammation précoce sur les cellules gliales (microglie et astrocytes), ainsi que les cellules immunitaires périphériques et infiltrantes dans le parenchyme cérébral. En combinant des approches d'analyse du transcriptome en cellules unique et de cytometrie en flux, nous avons montré que l'inflammation néonatale réduit les populations de microglie associées aux développement cérébral, notamment la microglie exprimant le CD11C, connue pour son rôle dans la myélinisation, ainsi que l'émergence d'une population « hyper réactive » à l'inflammation exprimant le récepteur au complément C5AR1. Ainsi, nos résultats s'alignent avec de précédentes données et suggèrent que l'altération spécifique de populations microgliales participe aux déficits de myélinisation observés dans notre modèle. Ils nous ouvrent la possibilité de cibler les populations microgliales exprimant le C5AR1 pour tenter de protéger le cerveau en développement. En parallèle de cette étude, nous nous sommes intéressés à la caractérisation de la réactivité astrocytaire lors de l'inflammation néonatale. Nous avons observé une réactivité importante des astrocytes caractérisée par une augmentation de l'expression des protéines GFAP et S100ß, des changements de morphologie et/ou de distribution dans des régions spécifiques telles que l'hippocampe, le cortex somatosensoriel et la zone péri-ventriculaire. Nous avons également mis en évidence l'existence de trois sous-populations d'astrocytes basée sur l'expression des marqueurs astrocytaires GLAST et ATP1B2 (GLAST+ATP1B2+ ; GLAST+ATP1B2+ et GLAST-ATP1B2+) avec une réactivité prononcée dans la population d'astrocytes GLAST+ATP1B2+. Nous avons démontré que l'expression de facteurs synaptogéniques spécifiques aux astrocytes sont réduits, suggérant une altération des fonctions développementales des astrocytes réactifs dans notre modèle. Nous avons observé également des modifications astrocytaires perdurant jusqu'à l'âge adulte dans l'hippocampe. Pour compléter cette étude, nous avons caractérisé les différentes populations de cellules immunitaires sanguines et infiltrantes dans le cerveau dans notre modèle d'EdP. En premier lieu nous avons observé une augmentation importante des neutrophiles dans le sang mais aussi dans le parenchyme cérébral ainsi qu'une potentielle infiltration des « NK » (Natural killer) lymphocytes cytotoxiques CD3-NK1.1+ et des « NKT » (Natural killer T cell) lymphocytes T CD3+ NK1.1+ dans le cerveau induit par l'exposition à l'inflammation. In fine, ces études visent à caractériser de manière approfondie les effets de l'inflammation précoce sur les populations de cellules gliales et immunitaires afin d'établir des cibles thérapeutiques permettant à la fois de réguler les interactions cellulaires et moléculaires délétères pour le cerveau en développement et de préserver leurs fonctions développementales.