ChREBP, Foie, Tissue adipeux, Communication inter-organes, Hépatokines, FGF21, Insulinorésistance, Métabolisme

Le facteur de transcription Carbohydrate Responsive Element Binding Protein (ChREBP) est un régulateur métabolique central. Dans les hépatocytes, ChREBP est activé par les métabolites du glucose qui permettent sa translocation nucléaire et sa liaison aux promoteurs des gènes cibles impliqués dans le contrôle du métabolisme hépatique, comme la glycolyse, la lipogenèse de novo et la production d'hépatokines. Bien que l'identité du métabolite signal déclenchant l'activation de ChREBP en réponse au glucose reste encore incertaine, un rôle pour le glucose-6-phosphate (G6P) a récemment été suggéré par l'identification d'un site potentiel de reconnaissance du G6P dans la protéine ChREBP. Nous avons réalisé la validation fonctionnelle de la mutation du tryptophane (W) 127 en alanine (A) (W127A), un résidu potentiel de liaison au G6P. Des vecteurs adénoviraux exprimant le mutant W127A ou la forme contrôle de ChREBP (WT) ont été exprimés dans des hépatocytes isolés de souris invalidées pour ChREBP dans le foie (Chrebphep-/-) et leurs contrôles (Chrebphep+/+). Nous avons observé que, bien que le mutant W127A et la forme WT s'exprimaient à des niveaux similaires, le mutant W127A ne permettait pas l'induction des gènes cibles de ChREBP en réponse au glucose. Nos résultats suggèrent que la liaison directe du G6P à ce résidu est nécessaire à l'activation de ChREBP par le glucose in vitro. Les données de notre équipe révèlent également que les souris globalement déficientes pour ChREBP (souris Chrebp-/-) sont sévèrement résistantes à l'insuline et présentent réduction de la production de FGF21 au cours du jeûne associée à une diminution des niveaux circulants de beta-hydroxybutyrate (beta-OH). La production de beta-OH étant dépendante de la libération d'acides gras libres (NEFA) par la lipolyse, nos données suggèrent l'existence d'une communication inter-organes entre le tissu adipeux blanc et le foie pour la régulation de FGF21 dépendante du jeûne et de ChREBP. De manière intéressante, la restauration des concentrations de beta-OH par le régime cétogène restaure l'accessibilité du promoteur de Fgf21, les concentrations de FGF21 et la sensibilité à l'insuline des souris Chrebp-/-. La sensibilité à l'insuline des souris Chrebp-/- est également normalisée après l'injection adénovirale de la protéine FGF21. Mes résultats de thèse mettent en évidence les mécanismes d'activation de ChREBP par le G6P et son rôle transcriptionnel dans la régulation de l'axe FGF21 pour le contrôle de la sensibilité à l'insuline.