Anomalies moléculaires de la voie MAPK et cancer papillaire de la thyroïde : étude de deux phosphatases spécifiques de ERK, DUSP5 et DUSP6
MAPK pathway alterations and papillary thyroid cancer : analysis of two ERK-specific phosphatases, DUSP5 and DUSP6
par Buffet Camille sous la direction de Groussin-Rouiller Lionel
Thèse de doctorat en Cancérologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Thursday 20 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Glande thyroïde -- Cancer
  • Inhibiteurs
  • Tyrosine phosphatase

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Mots clés
DUSP5, DUSP6, Phosphatase, SRF, Elk-1, CArG Box, EBS (Ets Binding Site), Voie des MAPK, Cancer papillaire de la thyroïde, Rétrocontrôle négatif
Resumé
Le cancer papillaire de la thyroïde (CPT) est la tumeur endocrine la plus fréquente. Des anomalies moléculaires activant la voie des MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases) sont identifiées, de façon mutuellement exclusive, dans environ 70% des cas. Il s'agit de réarrangements chromosomiques, le plus souvent de type RET/PTC (10%), de mutations ponctuelles activatrices des trois isoformes de l'oncogène RAS (H, N et K-RAS) (10%), ou de l'oncogène B-RAF (50%). La mutation « hot spot » B-RAFV600E est la plus fréquemment identifiée, elle est associée à une plus grande agressivité clinique (diagnostic à un stade tardif, risque de récidives et de décès accru). Ces évènements moléculaires ont pour conséquence commune l'activation de la voie des MAPK, se traduisant en aval par la phosphorylation de MEK (Mitogen-activated Extracellular signal-Regulated Kinase) puis de ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase). Cette dernière est régulée négativement par des phosphatases, appartenant à la famille des Dual Specificity Phosphatases (DUSPs), d'expression ubiquitaire, et en particulier de deux phosphatases spécifiques de ERK, l'une cytoplasmique (DUSP6) et l'autre nucléaire (DUSP5). Nous avons fait l'hypothèse que ces phosphatases pouvaient être soit des gènes suppresseurs de tumeurs (leur perte d'expression conduisant à une augmentation de phosphorylation de ERK et une prolifération accrue), soit des marqueurs du degré d'activation de la voie MAPK dans le cadre d'une boucle de rétrocontrôle négatif. Ceci nous a conduits à analyser la régulation et l'expression de ces phosphatases dans trois modèles : la lignée cellulaire PCCL3 (thyroïde de rat), exprimant l'un des trois principaux oncogènes mutés dans les CPT (RET/PTC3 ou H-RASV12 ou B-RAFV600E) sous le contrôle d'un promoteur inductible par la doxycycline, des lignées cellulaires humaines dérivant de CPT et des CPT humains. (...)