Neuropaludisme, Etude de cohorte, Protéomique, Plasma, Globule rouge parasité, Plasmodium falciparum, Screening

Le paludisme est une maladie infectieuse majoritairement causée par un parasite eucaryote : Plasmodium falciparum. Le rapport de l'OMS de 2023 indique 608 000 décès dus au paludisme dans le monde, avec une forte incidence chez les enfants de moins de cinq ans (78,9% des cas mortels). Il existe plusieurs formes d'accès grave de paludisme entrainant des décès, mais la forme la plus grave est le neuropaludisme (cerebral malaria - CM), qui correspond à une atteinte neurologique grave entraînant des troubles de la conscience, des comas et le décès du patient en absence de traitement. Même en ayant accès à un traitement efficace, cette complication de la maladie reste fatale dans 15 à 25% des cas. Le mécanisme majeur responsable du CM, mis en avant par la communauté scientifique, est la séquestration des globules rouges infectés dans les micro-vaisseaux cérébraux. Il y a également de plus en plus de preuves de l'implication de la réaction inflammatoire contre le parasite dans la physiopathologie. Toutefois, aujourd'hui, la compréhension exacte des mécanismes de développement d'un CM chez les patients reste encore très peu connue. Ce projet de thèse a pour but de mieux comprendre pourquoi seulement 1% des cas de paludisme évoluent vers un CM et également de proposer de nouvelles pistes de biomarqueurs protéiques tout en essayant de mieux comprendre les mécanismes protéiques mis en jeu lors d'un CM. En premier lieu, nous avons analysé par RNA-sequencing des isolats parasitaires provenant d'enfants béninois atteints de CM par comparaison à des accès non compliqués de paludisme (UM). Ensuite, nous avons étudié par spectrométrie de masse les protéomes du globule rouge infecté et du plasma d'une cohorte d'enfant béninois similaire. Les analyses de transcriptomique ont montré une augmentation de l'abondance des gènes var de l'antigène PfEMP1 impliqué dans la virulence parasitaire, ainsi qu'un temps de circulation réduit des isolats de patients CM comparés aux UM. D'autres gènes impliqués dans les mécanismes d'invasion et d'adhérence étaient également plus abondants chez les CM. Concernant l'analyse des protéines, une abondance plus importante de protéines impliquées dans l'ubiquitination et la dégradation des protéines a été observée dans les globules rouges infectés de patients CM par rapport aux UM. De plus, une augmentation significative d'un marqueur des érythroblastes, le récepteur à la transferrine (TFRC), a été identifiée spécifiquement chez les patients CM, suggérant une infection plus importante de globules rouges immatures dans le cadre d'un neuropaludisme. Dans le plasma, l'abondance de sept sous-unités du protéasome 20S a été retrouvée significativement plus élevée chez les patients souffrant de paludisme grave par rapport aux UM. Cela pourrait s'avérer être une potentielle piste de biomarqueur pour les accès graves de paludisme. Ces résultats laissent entrevoir de nouvelles perspectives pouvant améliorer notre compréhension des mécanismes entraînant le développement d'un CM et peuvent servir de support au développement de meilleurs outils de diagnostic des complications du paludisme chez l'enfant.