Recherche de nouveaux facteurs génétiques de susceptibilité à la spondyloarthrite grâce à une approche associant études familiales et génomique fonctionnelle
Identification of new genetic factors of susceptibility to spondyloarthritis by combining famillial studies and functional genomics
par Costantino Félicie sous la direction de Bréban Maxime
Thèse de doctorat en Génétique humaine
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Friday 07 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules dendritiques
  • Génomique
  • Spondylarthrite

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Mots clés
Spondylarthrite, Génétique, Étude de liaison, Association intra-familiale, Transcriptomique, Cellules dendritiques, EQTL
Resumé
La spondyloarthrite (SpA) est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent et invalidant. Plus d'une vingtaine de locus de susceptibilité à la maladie ont été identifiés à ce jour, dont HLA-B27 situé dans le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). L'objectif de ce travail était d'identifier de nouveaux facteurs génétiques de susceptibilité à la SpA grâce à une double approche d'études familiales et de génomique fonctionnelle. Dans la première partie, nous avons génotypé des familles multiplex de SpA. L'analyse de liaison non paramétrique a révélé la présence, en plus du CMH, d'un nouveau locus significativement lié à la SpA en 13q13. L'étude de ce locus nous a permis de restreindre la région d'intérêt à un intervalle de 1,3 Mb, dont le séquençage est en cours. Par ailleurs, l'étude d'association intra-familiale a identifié un SNP intronique de MAPK14 significativement associé à la SpA. Enfin, nous avons montré que l'un des SNPs du gène IL23R connu pour être associé à la spondylarthrite ankylosante était en fait associé à la présence d'une sacro-iliite radiologique dans la SpA. Parallèlement aux études familiales, nous avons comparé le transcriptome de cellules dendritiques de neuf patients atteints de SpA à celui de dix témoins sains. Nous avons ainsi identifié 81 gènes différentiellement exprimés. Nous avons aussi montré que l'expression génique d'ERAP1 (et à un moindre degré son expression protéique et son niveau d'activité enzymatique) étaient sous le contrôle de polymorphismes de ce gène associés à la SpA.