Hypertension hyperkaliémique familiale : découverte de nouveaux gènes et analyses physiopathologiques
Familial hyperkalemic hypertension : highlight of new genes and physiopathological analysis
par Louis dit Picard Hélène sous la direction de Jeunemaître Xavier
Thèse de doctorat en Génétique
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Wednesday 29 October 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Hypertension artérielle
  • Ionique de l'état solide
  • Sérine / thréonine kinases
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Description en anglais
Description en français
Mots clés
Hypertension, KLHL3, Séquençage d'exome entier, Transport ionique, Serine/thréonine kinases
Resumé
L'Hypertension Hyperkaliémique Familiale (HHF) est une forme rare d'hypertension associée à une hyperkaliémie et une acidose métabolique hyperchlorémique, très sensible aux diurétiques thiazidiques. Les premières analyses génétiques ont permis d'identifier deux gènes responsables, WNK1 et WNK4, mais qui n'expliquaient que 8 % de notre cohorte. L'objectif de ma thèse était de rechercher de nouveaux gènes ou variants à l'origine de l'HHF. Notre stratégie initiale a été de combiner une analyse de liaison à un séquençage d'exome entier sur trois grandes familles atteintes. Nous avons ainsi identifié un nouveau gène responsable de la maladie codant pour un acteur jusque là insoupçonné, KLHL3 (Kelch-like 3), responsable de 39% des cas de notre cohorte. La majorité des mutations sont présentes à l'état hétérozygote entrainant un phénotype modéré, alors que les rares patients porteurs d'une mutation homozygote, tous issus de familles consanguines, présentent un phénotype plus marqué. Le spectre des mutations a montré l'importance des structures en boucles de cette protéine qui joue un rôle d'adaptateur de substrat dans un complexe d'ubiquitination (publié dans Nature Genetics, 2012). La découverte d'un type unique de mutations sur le gène CUL-3 par une équipe concurrente a été confirmée dans notre cohorte, entrainant un phénotype plus précoce et plus sévère. Ces mutations ont mis en lumière l'importance de ces deux protéines dans la constitution du complexe E3 ubiquitine-ligase et la dégradation des WNKs dans le néphron, par le protéasome après ubiquitination. Nous avons aussi identifié des mutations faux-sens dans le domaine acide de WNK1 très conservé chez des patients ayant un phénotype HHF mais sans hypertension artérielle. Ce motif, similaire à celui porteur de mutations sur WNK4 est responsable de la liaison à l'adaptateur de substrat KLHL3. Les sujets atteints présentent un âge plus précoce d'apparition de la maladie avec des valeurs de pression artérielle normales. La comparaison phénotypique avec les cas porteurs d'une mutation WNK4 et d'une délétion de l'intron 1 de WNK1 a montré des différences de pression artérielle significatives. La transfection d'ARNc mutés dans les œufs de Xénope, effectuées en collaboration, a permis de démontrer que ces nouvelles mutations faux-sens de WNK1 entrainent une accumulation de son isoforme rénale KS-WNK1 (soumis à J Am Soc Nephrol). L'ensemble de ces résultats ouvre une nouvelle voie de compréhension moléculaire de la régulation du transport des ions sodium, potassium et chlore au niveau du rein et par conséquence de la pression artérielle.