Pqlc2, Transporteurs, Cystinosine, Synapse, Nutrition histiotrophique, Sac vitellin, Létalité synthétique

Le lysosome est un organite cellulaire responsable de la dégradation des macromolécules âgées ou défectueuses de la cellule et du recyclage de leurs composants. Il joue également un rôle clé dans la régulation de voies de signalisation contrôlant la synthèse des protéines, l'autophagie ou encore le métabolisme cellulaire et des réponses transcriptionnelles. Les métabolites issus de cette dégradation sont ensuite exportés vers le cytosol pour être réutilisés par la cellule. Cette étape de recyclage est assurée par des protéines membranaires : les transporteurs lysosomaux. Ma thèse porte sur le rôle cellulaire d'un transporteur lysosomal sélectif des acides aminés cationiques PQLC2, nécessaire au traitement pharmacologique de la cystinose. Il joue également un rôle de récepteur lysosomal du complexe de signalisation CSW composé des protéines C9ORF72, SMCR8 et WDR41 lors d'une carence en ses substrats, ce qui lui confère une fonction « hybride » de transporteur et de récepteur : transcepteur. Dans une première partie, j'ai étudié le développement des neurones d'hippocampes déficients pour PQLC2. Mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence une altération du système endolysosomal des neurones in vitro ainsi que des défauts transitoires de mise en place des synapses dans les neurones en culture, ce qui suggère un rôle possible de PQLC2 dans la régulation de la dégradation de protéines synaptiques ou dans le transport des précurseurs synaptiques à un stade précoce du développement. Dans une seconde partie indépendante, j'ai poursuivi l'étude de l'interaction génétique entre PQLC2 et la cystinosine, qui se manifeste par une létalité synthétique du génotype double KO lors du développement embryonnaire de la souris. C'est à l'échelle de l'organisme que mes résultats sont le plus concluant. La naissance et la survie de souris doubles KO Pqlc2/Ctns grâce à la réexpression de la cystinosine sous le contrôle du promoteur de la transthyrétine confirme et démontre la relation de causalité entre l'absence de cystinosine et de PQLC2 dans l'épithélium endodermal du sac vitellin et la létalité synthétique embryonnaire du double KO. De plus, la double perte de la cystinosine et de PQLC2 augmente sélectivement les niveaux d'ammonium dans les embryons DKO, ce qui suggère un mécanisme de létalité synthétique complexe dans lequel le défaut de nutrition par le sac vitellin est amplifié et aggravé par l'absence conjointe de cystinosine et de PQLC2 dans le foie embryonnaire.