| Resumé |
Les auto-anticorps (auto-Acs) dirigés contre les interférons de type I (IFN-I) ont été découverts au début des années 1980 chez un patient atteint de zona disséminé. Ces auto-Acs se retrouvent typiquement chez les patients atteints du syndrome polyendocrinien auto-immun de type 1 (APS-1), causé par des mutations perte de fonction dans le gène AIRE. Des mutations dans d'autres gènes, tels que FOXP3, IKBKG, RAG1, RAG2, NIK, RELB, NFKB2, IKZF2, et CTLA4, jouant un rôle dans la tolérance des cellules T, peuvent aussi être à l'origine de la production de ces auto-Acs. De plus, des maladies sans étiologie génétique connue peuvent être associées à la présence de ces auto-Acs, comme la myasthénie, le lupus érythémateux systémique et chez des patients traités par IFN-I. A de rares exceptions près, ces auto-Acs n'avaient pas été associés à des conséquences cliniques avant la pandémie de COVID-19. En effet, nous avons montré que 15% des cas critiques de COVID-19 et 20% des décès liés à la COVID-19 étaient dus à ces auto-Acs préexistants neutralisant les IFN-I. Ils sont également responsables de 5% des cas de grippes sévères, de 25% des hospitalisations pour syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et de 30 à 40% des réactions sévères au vaccin contre la fièvre jaune (YFV-17D). Dans la population générale, <0,5% des moins de 65 ans en sont porteurs, tandis que leur prévalence peut atteindre 4-8% chez les plus de 70 ans. Dans ce contexte, nous avons émis l'hypothèse que les auto-Acs contre les IFN-I pourraient expliquer d'autres infections virales sévères, notamment des infections arbovirales (virus transmis par des moustiques et des tiques). Le virus de la fièvre jaune (YFV), appartenant au genre des orthoflavivirus, en est un exemple. Nous avons d'abord étudié le virus du Nil occidental (WNV), un orthoflavivirus responsable de millions d'infections chaque année dans le monde. L'infection par le WNV est généralement bénigne, mais <1% des personnes infectées développent une encéphalite. Dans une cohorte internationale, nous avons montré que 40% des patients hospitalisés pour une encéphalite à WNV étaient porteurs d'auto-Acs neutralisant l'IFN-a et/ou l'IFN-w. Ces auto-Acs bloquent l'effet protecteur de l'IFN-a contre le WNV dans un modèle in vitro. Nous avons ensuite étudié l'encéphalite à tiques (TBE) causée par le virus de l'encéphalite à tiques (TBEV). Les infections à TBEV sont généralement bénignes, mais une encéphalite sévère survient dans moins de 1% des cas. Dans des cohortes Européennes, nous avons montré que 10% des patients souffrant de formes sévères de TBE étaient porteurs d'auto-Acs neutralisant l'IFN-a, -b et/ou -w dès le début de la maladie. Ces auto-Acs étaient très rares chez les patients atteints de formes légères ou modérées de TBE (<1%) et absents chez ceux ayant des infections asymptomatiques. Nous avons enfin étudié des infections arbovirales plus rares. Le seul cas sévère étudié d'encéphalite due au virus Powassan (POWV) était porteur d'auto-Acs neutralisant des concentrations élevées d'IFN-w. De plus, deux des trois cas sévères d'infection par le virus Usutu (USUV) et le cas le plus grave des 24 cas étudiés de la maladie causée par le virus Ross River (RRV) étaient porteurs d'auto-Acs neutralisant de fortes concentrations d'IFN-I. Aucun des 137 individus avec des infections bénignes ou asymptomatiques n'étaient porteurs de ces auto-Acs. En somme, nous avons montré que les auto-Acs anti-IFN-I préexistant l'infection sont un facteur déterminant des formes sévères de maladies arbovirales. Afin de détecter ces auto-Acs en milieu clinique, nous avons développé un test diagnostic rapide et robuste, implémentable dans n'importe quel laboratoire de diagnostic. Ce test permet à la fois une détection des erreurs innées (rares) de la réponse aux IFN-I, et la détection des auto-Acs (communs) neutralisant les IFN-I, facilitant ainsi l'identification, la gestion clinique et la compréhension des infections virales sévères. |