| Resumé |
Introduction: Malgré les avancées immunothérapeutiques, le diagnostic du rejet reste un défi non résolu en transplantation hépatique, en raison des limitations actuelles de la classification histologique pour caractériser avec précision les lésions et à établir un diagnostic définitif, ce qui compromet la prise en charge optimale des patients. Il demeure essentiel de caractériser et classifier avec précision les lésions histologiques liés aux anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA). L'objectif de ce travail était de mieux comprendre l'association entre la présence de DSA circulants et les lésions de rejet, ainsi qu'à apporter une description phénotypique précise des diagnostics de rejet en transplantation hépatique. Méthodes: Notre étude multicentrique reposait sur une large cohorte de patients transplantés hépatiques, phénotypés de manière exhaustive pour tous les paramètres pertinents cliniques, biologiques, et immuno-histologiques. Le design de l'étude reposant sur une évaluation concomitante des DSA anti-HLA circulants et des données histologiques a permis une évaluation précise de l'association entre ces paramètres. Dans la première partie de l'étude, une analyse non supervisée archétypale appliquée à une cohorte de 725 biopsies issues de 560 patients, intégrant l'ensemble des paramètres clinico-immuno-histologiques évalués pour chaque biopsie a été réalisé afin d'identifier les archétypes de biopsie. Puis, la survie du patient post-transplantation selon les archétypes identifiés a été étudié. Dans la deuxième partie, nous avons étudié les signatures moléculaires spécifiques du rejet dans les tissus de greffons hépatiques en utilisant le panel de gènes Banff Human Organ Transplant (B-HOT) pour le séquençage. Résultats: Dans la première partie, nous avons identifié 7 archétypes, caractérisés par des paramètres cliniques, et immuno-pathologiques distincts : Archétype #1 (15,9%) caractérisé par un rejet médié par les cellules T (TCMR) et une hépatite d'interface ; #2 : rejet chronique avec ductopénie (1,8%) ; #3 : lésions architecturales et microvasculaires (non catégorisé dans la classification internationale) (3,5%) ; #4 : (sub)normal (55,9%) ; #5 : TCMR avec des lésions ductulaires (4,9%) ; #6 : rejet aigu médié par les anticorps (6 ,5%) ; #7 : rejet chronique avec présence de DSA (11,4%). Ces 7 archétypes étaient associés à des marqueurs biologiques hépatiques distincts et à une survie post-greffe différente. Les caractéristiques définissant les archétypes étaient similaires lors d'analyses stratifiées selon l'âge du patient ou l'indication de greffe. Dans la deuxième partie, nous avons démontré l'applicabilité du panel B-HOT utilisé pour la première fois sur tissus de greffons hépatiques. L'analyse de l'expression de transcrits associés au TCMR était significativement liés à la voie de signalisation IFNG (CXCL9, CXCL10, CXCL11, IDO1), et aux cellules T effectrices activées (CTLA4, IFNG, ICOS, BTLA). Les processus biologiques associés au TCMR étaient pertinents et liés à la signalisation par les interleukines et à l'IFNG, et à l'interaction immunorégulatrice dans la réponse immune adaptative. L'expression de transcrits liés aux voies de signalisation TGF-ß, MAPK (BMPR1B, TGFBR2, NR4A1), NFKB (PLAU, BIRC3, BCL2A1) et à l'apoptose était significativement plus élevée dans les biopsies présentant un rejet chronique. L'analyse fonctionnelle a révélé des processus biologiques pertinents associés au rejet chronique. Conclusion: Ce travail répond à un besoin clinique urgent pour le diagnostic précis du rejet en transplantation hépatique, celui de préciser le rôle des DSA, et d'améliorer la prise en charge de ces patients. L'évaluation systématique immuno-histologique et l'utilisation d'outils de diagnostic moléculaire représentent des domaines nécessitant une investigation approfondie pour une meilleure compréhension et l'amélioration du diagnostic de rejet, et la stratification du risque immunologique. |