Prégabaline, Lyrica, Rats, Souris, Neuro-respiratoire, Neuro-comportemental, Comportement, Mésusage

La prégabaline (PGB) est un analogue structurel, mais non fonctionnel de l'acide gamma-aminobutyrique, commercialisé en France depuis 2004 pour le traitement de certaines formes d'épilepsie, du trouble anxieux généralisé et la prise en charge des douleurs neuropathiques. Après sa commercialisation, deux phénomènes sont apparus: la survenue de décès impliquant la PGB en contexte de poly-intoxication et des mésusages dans un contexte récréatif. Les objectifs de cette thèse étaient : 1° de décrire les cas d'intoxication par la PGB rapportés aux Centres AntiPoison français, 2° de décrire les effets neuro-respiratoires aiguë de la PGB, seule et en association au diazépam ou à la morphine, chez le rat Sprague-Dawley mâle, 3° de décrire les effets neuro-respiratoires de la PGB administrée à des rats Sprague-Dawley mâle tolérants à la morphine, et enfin 4° de décrire les effets neuro-comportementaux et le potentiel addictif de la PGB chez la souris Swiss mâle, seule et en association avec de la morphine. L'étude des cas d'intoxication à la PGB rapportés au CAP montrait une augmentation récente de son mésusage, principalement chez des adolescents en situation précaire, en association avec d'autres psychotropes dont les benzodiazépines et les opioïdes. Concernant les effets neuro-respiratoires chez le rat, la PGB administrée seule par gavage à doses croissantes (de 41 à 965 mg/kg) entrainait en pléthysmographie une diminution de la fréquence respiratoire, non dose dépendante, liée à une augmentation du temps inspiratoire. Une dépression respiratoire était objectivée uniquement pour la plus haute dose mais elle n'était pas associée à une acidose respiratoire en gaz du sang. En pléthysmographie, le diazépam (DZP, 20 mg/kg, sous-cutanée) ou la morphine (MOR, 10 mg/kg, sous-cutanée) seuls n'entrainaient pas de dépression respiratoire. L'association de DZP à la PGB (41 et 965 mg/kg) ne modifiait pas les résultats. En revanche, lorsque la MOR était associée à la PGB, on observait en pléthysmographie la survenue d'une dépression respiratoire pour la dose de 41 mg/kg et une majoration de la dépression respiratoire à la dose de 965 mg/kg ainsi qu'une acidose respiratoire en gaz du sang. L'administration chronique de morphine à dose croissante induisait chez le rat une tolérance respiratoire, qui n'était pas levée par l'administration aigue de PGB (41 mg/kg). Concernant les effets neuro-comportementaux, l'administration de PGB, chez la souris, induisait une hyperactivité locomotrice dose dépendante (30, 60, 90 mg/kg). Cette hyperactivité n'était plus observable après 5 jours de traitement. En administration ponctuelle ou sur 5 jours, la PGB n'entrainait pas d'altération de la mémoire de travail ni de perturbation de l'orientation dans l'espace. Des effets renforçants significatifs étaient observés à la dose de 90 mg/kg en test de préférence de place conditionné (CPP). Ces effets n'étaient plus observables lorsqu'un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D1 était administré en fin de CPP. Un prétraitement à la PGB (60 mg/kg/jour, 5 jours) sensibilisait les souris aux effets renforçants induits par la morphine. Le dosage des monoamines (dopamine, sérotonine et noradrénaline) et leurs métabolites dans différentes structures cérébrales (striatum, hippocampe et cortex préfrontal) est en cours à la suite d'administrations aigues et chroniques de PGB à différentes doses. En conclusion, la PGB seule ne semble pas induire d'effet neuro-respiratoire délétère. Son association à la morphine entraine une dépression respiratoire clinique et biologique chez le rat Sprague-Dawley dont les mécanismes restent à explorer. Sur le plan neuro-comportemental, chez la souris Swiss, la PGB entraîne des effets renforçants, vraisemblablement via le système dopaminergique, et sensibilise aux effets renforçants de la morphine. Si les mécanismes n'en sont pas élucidés, nos résultats sont en faveur d'une vigilance accrue en cas de co-prescription de PGB et d'opioïdes.