Porphyries, Porphyries hépatiques aiguës, Porphyries érythropoïétiques, Hème, Fer, Spectrométrie de masse, Acide delta-aminolevulinique, Porphobilinogène, Protoporphyrine IX

Les porphyries sont des maladies génétiques causées par une dysfonction d'une enzyme de la voie de biosynthèse de l'hème responsable de l'accumulation de métabolites toxiques. On distingue les porphyries d'origine hépatique, où l'hème est le principal régulateur de sa synthèse, des porphyries érythropoïétiques, où c'est la biodisponibilité du fer qui est le déterminant majeur de la synthèse d'hème. Lors de ce travail, des méthodes de dosages par spectrométrie de masse ont été développées afin de mieux caractériser la physiopathologie des porphyries. En premier lieu, le dosage des précurseurs de la voie, l'ALA et le PBG, dans le sang et les urines, qui a ensuite été appliqué au diagnostic et à l'amélioration du suivi de patients atteints de porphyrie hépatique aiguë. Dans une deuxième partie, ce travail s'est intéressé au lien entre métabolisme du fer et porphyrie érythropoïétique. Il a démontré l'efficacité biologique et clinique de l'induction d'une carence martiale chez des patients atteints de porphyrie érythropoïétique. L'étude de culture primaire de progéniteurs érythroïdes de patients a confirmé l'impact des variations de la biodisponibilité du fer sur l'accumulation des porphyrines toxiques. Enfin, un modèle de cellulaire de protoporphyrie érythropoïétique a été caractérisé, notamment par dosage de l'hème intracellulaire par spectrométrie de masse. Il récapitule les accumulations de porphyrines et les variations observées chez les patients en cas de carence martiale. Les développements méthodologiques des dosages par spectrométrie de masse, de l'ALA et du PBG, et du produit final, l'hème, présentés ici, sont une première étape nécessaire à l'étude de la voie métabolique sans l'angle du flux. Cette vision dynamique permettra de répondre à une série de questions fondamentales concernant la physiopathologie des porphyries, notamment hépatiques aiguës : la voie est-elle activée différemment chez les patients malades et porteurs ? Y-a-t-il une carence en hème à l'état basal ou lors d'une crise ? Une crise induit-elle une augmentation de synthèse de l'hème ?