| Resumé |
Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente environ 15 % des cancers du sein et se caractérise par l'absence d'expression des récepteurs hormonaux (ER, PR) et d'amplification du récepteur HER2. Cette forme particulièrement agressive touche chaque année près de 9 000 femmes en France, avec un taux de rechute élevé et un pronostic défavorable. Les traitements conventionnels, reposant essentiellement sur des chimiothérapies cytotoxiques peu spécifiques, exposent les patientes à des effets indésirables importants et n'apportent pas de bénéfice durable pour une majorité d'entre elles. Depuis peu, des traitements ciblant TROP2 (sacituzumab govitécan) ou PD-1 (pembrolizumab) sont indiqués à des stades avancés de la maladie. À ce jour, aucune cible moléculaire exploitée cliniquement n'a été validée pour une prise en charge thérapeutique précoce. Dans ce contexte, le GPER (G protein-coupled estrogen receptor), récepteur membranaire couplé aux protéines G activé par l'œstradiol, émerge comme une cible thérapeutique prometteuse. Ce récepteur est surexprimé dans plus de 60 % des tumeurs de CSTN et son expression est corrélée à la taille tumorale, au stade clinique et à la présence de métastases, suggérant un rôle actif dans la progression tumorale. Le GPER active des voies de signalisation non génomiques (EGFR/ERK/MAPK, PI3K/Akt), favorisant la prolifération, la migration et la survie des cellules tumorales. Étant donné leur spécificité pour GPER, trois dérivés quinoléiques sont considérés comme des ligands de référence lors des études qui s'intéressent au GPER : G-1 (agoniste), G-15 (antagoniste) et G-36 (antagoniste). Cette thèse s'inscrit ainsi dans une démarche de conception rationnelle de médicaments innovants en oncologie, combinant modélisation moléculaire, synthèse organique et validation pharmacologique. Par des méthodes in silico (docking, pharmacophores, dynamique moléculaire) des interactions clefs entre les ligands envisagés et les résidus de la poche de liaison (Leu137, Glu275, Phe314) ont été identifiées. Sur cette base, des séries originales de dérivés trans-chalcones, 2-benzylidène-1-tétralones, 3-benzylidène-4-chromanones et leurs 2-pyrazolines respectives, tous porteurs du pharmacophore bromobenzodioxole, commun aux quinoléines G-1, G-15 et G-36. Une quarantaine de composés ont été testés in vitro sur la lignée de CSTN MDA-MB-231. En grande majorité, ces dérivés ont montré une activité antiproliférative marquée à des concentrations micromolaires (0,1-10 µM). Un dérivé 2-benzylidène-1-tétralone (5a) s'est distingué par une activité atténuée dans les cellules MDA-MB-231 GPER KO, suggérant une dépendance fonctionnelle à GPER. Des études mécanistiques ont permis d'exclure l'implication des voies EGFR, ERK, MEK, PI3K/Akt, c-fos et du protéasome, suggérant un nouveau mode d'action. Des relations structure-activité ont pu être établies, mettant en évidence l'importance du brome pour l'ancrage au site canonique du GPER, et du dioxolane pour l'activité antiproliférative dose-dépendante. L'analogue tétralone 5a le plus actif a été évalué in vivo sur un modèle murin de xénogreffe de CSTN, où il a démontré une réduction de la croissance tumorale comparable au paclitaxel par rapport au véhicule. Ces travaux confortent l'intérêt du GPER comme cible thérapeutique dans le CSTN et positionnent les dérivés 2-benzylidène-1-tétralones comme une nouvelle classe de modulateurs de GPER à visée anticancéreuse. |