Traumatisme crânien, Neuro-inflammation, Lésions de la substance blanche, Microglie, P2ry12, Dimorphisme sexuel

Le traumatisme crânien (TC) est un problème majeur de santé publique, pour lequel il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement neuroprotecteur. Le TC induit une neuro-inflammation (NI) et des lésions de la substance blanche (SB) qui sont responsables des déficits cognitifs et émotionnels observés chez les patients traumatisés crâniens. Il est maintenant reconnu que la NI, et plus particulièrement l'activation microgliale, pourrait contribuer aux lésions de la SB. Selon son environnement, la microglie activée peut adopter schématiquement 2 phénotypes : pro-inflammatoire (M1) ou anti-inflammatoire/ immunorégulateur (M2). Les données de la littérature et du laboratoire montrent (1) que le TC entraîne l'apparition d'une population mixte M1 et M2, et (2) que cette activation microgliale précède le processus de démyélinisation à l'origine de débris de myéline (DM), qui selon la littérature pourraient aggraver en retour la réponse inflammatoire en favorisant l'activation microgliale en phénotype M1, créant ainsi un cercle vicieux. Cependant, d'autres études ont également rapporté les DM comme étant anti-inflammatoires. Le laboratoire a précédemment montré in vitro, sur des cultures primaires de microglie de souris, que les DM issus de cerveaux sains de souris favorisent le phénotype M2 et/ou diminuent le phénotype M1. De plus, le blocage du récepteur purinergique P2Y12 (P2RY12), exprimé notamment à la surface des microglies, s'oppose aux effets bénéfiques de ces DM, suggérant qu'il pourrait être impliqué dans la modulation des phénotypes microgliaux. Dans ce contexte, l'objectif de mon travail a été d'étudier (1) in vitro, sur des cultures primaires de microglie de souris, le rôle de P2RY12 dans la polarisation microgliale induite par des DM issus de cerveaux de souris ayant subi un TC, et (2) in vivo, dans un modèle de TC le rôle de P2RY12 dans la NI et les lésions post-TC chez la souris mâle et femelle. Nos études in vitro, grâce à l'utilisation d'un antagoniste de P2RY12 (PSB0739) et de souris P2RY12-/-, ont montré que P2RY12 est impliqué dans la polarisation microgliale basale et induite par les DM post-TC. Nos études in vivo menées sur des souris P2RY12+/+ et P2RY12-/-, révèlent un rôle de P2RY12 dans les conséquences post-TC, et un dimorphisme sexuel dans ces conséquences. En effet, le TC a induit une polarisation microgliale plus anti-inflammatoire chez les souris femelles et P2RY12 a joué un rôle dans ces différences. De plus, P2RY12 semble limiter les lésions de la SB chez les femelles 3 jours après le TC, tandis que chez les mâles nous n'avons observé aucune lésion de la SB. En revanche, chez les souris, P2RY12 joue un rôle protecteur en limitant la formation des lésions cérébrales post-TC, sans pour autant intervenir dans la restauration de l'intégrité de la BHE. Il reste à évaluer ces 2 derniers paramètres chez les souris femelles. En conclusion, nos travaux ont mis en évidence le rôle de P2RY12 dans la modulation des réponses microgliales et la limitation des lésions post-TC, suggérant qu'il pourrait constituer une cible pharmacologique intéressante pour le traitement des patients victimes d'un traumatisme crânien. Les potentielles différences liées au sexe soulignent que les stratégies visant P2RY12 devraient prendre en compte ces variations, afin d'optimiser les résultats cliniques.