Syndrome de grêle court, Analogues du GLP-2, Nutrition Parentérale, Adaptation, Polypes, Colon, IGF, Mitochondrie

Le Syndrome de Grêle Court (SGC), maladie rare consécutive à une résection majeure de l'intestin grêle, est la première cause d'insuffisance intestinale chronique dont le traitement de référence est la Nutrition Parentérale (NP). Depuis 2015, les analogues du GLP-2 (Teduglutide) permettent, de par leur effet trophique, une réduction importante de la dépendance à la NP, et peuvent ainsi améliorer la qualité de vie des patients atteints de SGC. L'hétérogénéité de réponse au Teduglutide n'est pas expliquée à ce jour et ses mécanismes d'action restent à élucider. L'objectif de cette thèse était de caractériser la réponse au traitement par Teduglutide, la tolérance à long terme, et les facteurs prédictifs de l'efficacité en vie réelle. Nous avons réalisé une étude rétrospective sur une cohorte adulte et pédiatrique de patients avec SGC (traités ou non par Teduglutide). En parallèle, nous avons réalisé des analyses expérimentales à partir de biopsies intestinales de patients ainsi que de tissus animaux traités ou non par Teduglutide, à la recherche de mécanismes d'action du Teduglutide. Nous avons pu caractériser sur une période de 5 ans les patients adultes et pédiatriques candidats au traitement par Teduglutide ainsi que les facteurs prédictifs cliniques d'efficacité (réduction et sevrage de la NP). L'approche multidisciplinaire de la prise en charge permet un taux de rétention élevé du traitement. L'analyse des données nous permet de suggérer le bénéfice d'un traitement précoce sur la réduction de la dépendance à la NP, qui renforcerait le processus d'adaptation intestinale spontanée. Par ailleurs, nous confirmons à long terme les facteurs pronostics du sevrage de la NP sous Teduglutide que sont la longueur de grêle restant, la dépendance initiale à la NP ainsi que la prise alimentaire à l'initiation du traitement, suggérant l'importance de promouvoir l'hyperphagie chez les patients avec SGC. Ce travail a permis de mettre en évidence l'apparition de lésions polypoïdes inhabituelles lors d'un traitement par Teduglutide, en particulier au niveau du grêle. Ces résultats suggèrent la nécessité de modifier les recommandations en ce qui concerne l'initiation et le suivi du traitement, en particulier en mettant en place un suivi régulier par endoscopie haute. L'étude mécanistique à partir de biopsies intestinales de patients et d'organoïdes murins traités au Teduglutide montre pour la première fois un effet du Teduglutide sur la fonction mitochondriale. Cet effet se traduit par une augmentation de la respiration cellulaire et de la production d'ATP, qui expliquerait en partie l'action trophique du Teduglutide. Par ailleurs, nous confirmons le rôle de l'IGF en relais de la réponse au GLP-2, et identifions de nouveaux gènes impliqués dans la libération de l'IGF, que sont PAPPA2 et MMP1. L'ensemble de nos travaux cliniques et mécanistiques nous conduisent à supposer qu'il existe chez les moins bons répondeurs une préadaptation intestinale plus importante, probablement liée à un niveau de GLP-2 endogène plus élevé, entraînant une moins bonne sensibilité à un traitement par Teduglutide. La présence du colon en continuité jouerait un rôle dans ce mécanisme, celui-ci étant un lieu important de sécrétion du GLP-2. Les résultats obtenus au cours de cette thèse mettent en évidence la nécessité d'optimiser la sélection des patients candidats au Teduglutide ainsi que la surveillance du traitement. Ils suggèrent l'intérêt potentiel d'un traitement plus précoce ainsi que d'un dosage du GLP-2 endogène pour adapter son administration. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives sur un effet du Teduglutide sur la fonction mitochondriale des cellules intestinales.