Etude de l'action anti-tumorale de la protéine mitochondriale UCP2
Anti-tumoral effect of UCP2 mitochondrial carrier
par Esteves Pauline sous la direction de Ricquier Daniel
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Wednesday 17 September 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules cancéreuses
  • Glycolyse
  • Mitochondries
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Mots clés
Mitochondrie, Cancer, Métabolisme
Resumé
Les cellules tumorales sont caractérisées par un métabolisme hautement glycolytique à l'inverse des cellules normales qui utilisent préférentiellement un métabolisme oxydatif. Cette adaptation métabolique permet aux cellules d'être moins dépendantes de l'oxygène et favorise les processus d'invasion. D'autres mécanismes associés aux espèces réactives de l'oxygène qui induisent des dommages de l'ADN contribuent à la transformation cellulaire et à l'initiation tumorale. Le transporteur mitochondrial UCP2 est le deuxième membre identifié dans la famille des UCP dont la fonction mitochondriale reste encore mal comprise. Cependant, UCP2 a été impliquée dans un grand nombre de fonctions biologiques telles la régulation de la production de radicaux libres, l'inflammation, la prolifération cellulaire ou encore le métabolisme énergétique. UCP2 est donc un bon candidat pour comprendre le dialogue entre ces événements connus pour favoriser l'initiation, la progression et l'invasion du cancer. Au cours de ma thèse, dans une première partie, nous avons montré que la surexpression d'UCP2 dans différentes lignées de cellules cancéreuses entraîne une diminution de leur prolifération. En effet, les cellules cancéreuses surexprimant UCP2 changent leur métabolisme de la glycolyse vers l'oxydation phosphorylante et deviennent peu tumorigènes. La modification de l'expression des enzymes de la glycolyse et de la phosphorylation oxydative contribue à ce changement métabolique. De plus, la surexpression d'UCP2 augmente la signalisation d'AMPK et diminue l'expression de HIF. UCP2 agit donc dans le contrôle du routage des substrats mitochondriaux. Dans une seconde partie, nous avons étudié si UCP2 joue un rôle dans le développement des tumeurs in vivo en modulant le métabolisme énergétique cellulaire et la production des ROS. Ainsi, nous avons montré in vivo l'impact de l'invalidation du gène Ucp2 (souris Ucp2-/-) dans deux modèles murins de cancer colorectal : un modèle transgénique (souris APCmin/+) et un modèle chimique (azoxyméthane + dextran disulfate (AOM-DSS)). Chez des souris APCmin/+ Ucp2+/+ ou des souris Ucp2+/+ sous traitement AOM-DSS, les tumeurs présentent une augmentation d'expression d'UCP2 par rapport au tissu adjacent non tumoral. L'invalidation du gène Ucp2 dans le modèle APCmin/+ diminue la survie des animaux. Une augmentation du nombre total de tumeurs est observée dans les deux modèles. Ces résultats suggèrent que l'initiation tumorale pourrait être augmentée en absence d'UCP2.