Pseudomonas aeruginosa, Poumon, Cellules myéloïdes suppressives (MDSC), Inflammation, Réparation, Infection

Pseudomonas aeruginosa (P.a.) est une bactérie opportuniste qui provoque des infections des voies respiratoires, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose et les patients ventilés dans les unités de soins intensifs. Cette bactérie provoque une inflammation grave et des lésions tissulaires pouvant entraîner une insuffisance respiratoire et la mort dans 40 % des cas. Ce pathogène est résistant aux traitements antibiotiques et a été classé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) parmi les pathogènes prioritaires pour la recherche de nouveaux traitements. Des travaux précédents du laboratoire ont montré que des macrophages au profil régulateur avaient un impact bénéfique sur la résolution d'une l'infection pulmonaire par P.a. chez la souris. De plus, d'autres études suggèrent une implication des cellules suppressives myéloïdes (MDSC) dans l'amélioration de l'état des poumons de patients infectés par P.a. Les MDSC constituent une population cellulaire hétérogène immature avec un fort effet immunosuppresseur sur les réponses des cellules T, accompagné d'une induction de Treg et de macrophages régulateurs, ce qui en fait d'importants régulateurs de la réponse immunitaire. Nous avons donc souhaité étudier le rôle des MDSC au cours de l'infection par P.a., ainsi que leur potentiel thérapeutique. En utilisant des MDSC différenciées à partir de la moelle osseuse et un nouveau modèle de MDSC différenciées in vitro à partir de cellules ER-Hoxb8, nous avons étudié l'activité de ces cellules lors de l'infection par P.a. Nous démontrons tout d'abord que les BM-MDSC et les ER-Hoxb8-MDSC ont une fonction similaire et peuvent être utilisées de manière interchangeable dans notre modèle. Nous montrons ensuite que lors d'une infection in vitro par P.a., l'activité des MDSC augmente. Alors qu'à l'état stable, les MDSC montrent une inhibition de la prolifération des cellules T dépendante du contact intercellulaire, nous avons pu démontrer un gain d'activité inhibitrice dans le surnageant des MDSC après l'infection, avec jusqu'à 100% d'inhibition de la prolifération. Ce phénomène a été observé à la fois avec des souches de laboratoire et des souches cliniques de P.a. Les mécanismes impliqués dans cette activité des MDSC liée à P.a. ont été étudiés plus en détail et ont montré que P.a. doit être vivant et métaboliquement capable de motilité afin de transmettre un signal immunosuppresseur aux MDSC, indépendamment de la voie TLR-MyD88. Grâce à une série d'expériences in vivo, nous avons ensuite démontré que le transfert adoptif de MDSC, que ce soit dans un cadre prophylactique ou thérapeutique, améliorait la survie des souris après une infection par P.a. Les études mécanistiques ont montré que le transfert de MDSC induit un environnement pro-régulateur dans le poumon avec une augmentation des niveaux d'IL-10 et de TGF-B dans le lavage broncho-alvéolaire des souris. Ce phénomène s'accompagne d'une réduction de la présence de neutrophiles, d'une augmentation des macrophages régulateurs et d'une population Sca-1+ (marqueur de propriété progénitrices) dans le poumon. Enfin, nous avons également pu démontrer que le surnageant des MDSC infectées par P.a. accélérait la réparation in vitro des cellules épithéliales après une blessure mécanique, suggérant un effet favorable sur la réparation des tissus. Pour conclure, nous mettons en évidence un rôle bénéfique potentiel des MDSC dans la réponse à l'infection par P.a. Nous pensons que les propriétés uniques des MDSC en font de nouveaux outils thérapeutiques potentiels attrayants pour les patients atteints de maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, où l'inflammation doit être maintenue sous contrôle.