Interleukine 23, Régulation génique, Épigénétique, Psoriasis, Inflammation, Biothérapie, Inflammation de la peau

Les maladies inflammatoires chroniques (MIC), telles que la spondylarthrite axiale (axSpA), les maladies inflammatoires de l'intestin et le psoriasis, sont un groupe de maladies cliniquement hétérogènes partageant des voies pathogéniques communes. L'implication de l'interleukine 23 (IL-23) et de son récepteur (IL23R) dans leur pathogénie a été confirmée par des preuves issues de modèles animaux dans lesquels la surexpression d'IL-23 induit des caractéristiques de l'axSpA, mais également par des études d'association pangénomique (GWAS) qui ont montré une forte association entre une variante nucléotidique simple (SNV) dans le locus IL23R et la susceptibilité à développer l'axSpA. Une preuve supplémentaire est l'efficacité des biothérapies ciblant IL-23 chez les patients atteints de psoriasis et d'arthrite psoriasique. Cependant, la biothérapie anti-IL-23 a échoué chez les patients atteints de l'axSpA. L'objectif général de ce projet est d'améliorer notre compréhension de ce que l'on appelle l'axe 'IL-23/IL-17' dans la physiopathologie de la spondylarthrite axiale, de l'arthrite psoriasique et du psoriasis. J'ai abordé les objectifs spécifiques suivants : quels sont les effets de l'IL-23 sur les différentes populations de cellules T et comment l'expression du récepteur IL-23 est-elle régulée ? Comment le blocage de l'IL-23 affecte-t-il le système immunitaire chez les patients ? Partie 1 ' Comment la réactivité à l'IL-23 est-elle acquise ? Étudier la régulation de l'expression de l'IL-23R dans les populations de cellules T innées et adaptatives. L'objectif de cette partie est d'étudier les signaux nécessaires pour induire l'expression d'IL23R dans les sous-populations de cellules T et de déterminer si l'IL23R est déjà exprimé dans les cellules T innées telles que les lymphocytes T Gamma Delta. Pour aborder les mécanismes moléculaires de l'induction de l'IL23R, j'ai identifié des régions présentant une conformation chromatinienne ouverte dans le locus IL23R, dans des cellules T stimulées dans différentes conditions en utilisant l'ATAC-seq et étudié les facteurs de transcription (TF) susceptibles de se lier à ces régions. Partie 2 ' Définir la nature des cellules produisant l'IL-17 et des cellules exprimant le récepteur de l'IL-23 à l'échelle cellulaire dans les tissus. Pour obtenir une carte complète des leucocytes exprimant l'IL-23R et produisant l'IL-17A dans les tissus malades, j'ai isolé des cellules immunitaires de la peau lésée de patients atteints de psoriasis (n=10) et défini leurs transcriptomes par 'Cellular Indexing of Transcriptomes and Epitopes by sequencing' (CITE-seq). Partie 3 ' Définir les effets du blocage de l'IL-23 sur les réponses immunitaires in vivo chez des patients atteints de psoriasis. Pour définir les effets des inhibiteurs de l'IL-23 in vivo, j'ai analysé leur impact sur le système immunitaire des patients atteints de psoriasis, puisque ce médicament biologique est maintenant largement utilisé pour le traitement de cette pathologie. J'ai déterminé les fréquences des populations de lymphocytes T dans des échantillons de sang périphérique obtenus avant et après l'initiation du traitement anti-IL-23 (40 patients). Chez les mêmes patients, j'ai évalué les fonctions immunitaires (sécrétion de cytokines et expression génique) avant et après traitement en utilisant des tests de stimulation de sang total (TruCulture).