Arg-TRNAarg, Aminoacyl-TRNA, Arginyl-TRNA-Protein transferase (ATE1), Cycloaddition, Triazole, Enzymatic ligation, Phosphoramidite

Les molécules d'aminoacyl-ARNt (aa-ARNt) constituées d'ARNt liés à un acide aminé en position 2' ou 3' de la position terminale du ribose via une liaison ester sont cruciales non seulement pour la synthèse des protéines ribosomales mais également pour la synthèse des peptides non ribosomiques. (NRPS). Ce processus NRPS implique la synthèse de précurseurs de peptidoglycanes, la modification des lipides de la membrane bactérienne et le marquage N-terminal des protéines désignées pour la protéolyse. Les Aa-ARNt contribuent également aux processus métaboliques secondaires tels que la production de dipeptides cycliques et d'antibiotiques naturels. Pour bien comprendre les fonctions de l'ARNt-aa dans divers processus biologiques, des formes moléculaires stables sont nécessaires. Les conceptions initiales d'analogues stables de l'ARNt-aa impliquaient le remplacement du ribose terminal par du désoxy-ribose pour empêcher l'isomérisation entre les groupes hydroxyle 2' et 3'. Une stabilisation supplémentaire a été obtenue en remplaçant la liaison ester par des structures robustes telles que des cycles triazole, des oxadiazoles ou des liaisons amide. Ce manuscrit décrit deux approches chimio-enzymatiques pour produire des analogues d'Arg-ARNt non isomérisables : l'une implique la création d'une liaison amide stable par des méthodes pré-synthétiques, et l'autre implique l'incorporation d'un cycle triazole via un azide-alcyne de cuivre (I) post-synthétique. cycloaddition (CuAAC). Malgré des efforts importants dans les deux stratégies, une exploration plus approfondie des liaisons amide est nécessaire. Bien que l'approche basée sur l'amide reste en cours de développement pour une exploration future, plusieurs composés cibles utilisant la méthodologie triazole ont été synthétisés avec succès. Ces conjugués stables arginyl-ARNt sont actuellement étudiés pour étudier ATE1, une enzyme responsable de l'arginylation N-terminale des protéines, sous la direction du Dr Zhang de l'Université Case Western Reserve.