Immunométabolisme, Mitochondrie, OPA1, OXPHOS, VIH, SARS-CoV2, Thérapie

Au cours d'une infection virale, le métabolisme énergétique des cellules immunes est modulé pour satisfaire les besoins énergétiques et la mise en place de la réponse immunitaire, tandis que les virus exploitent le métabolisme à leur profit pour se répliquer, se disséminer et échapper à la vigilance du système immunitaire. Dans le cas d'une infection aiguë par le SARS-CoV-2, plusieurs modulations du métabolisme lipidique ont été identifiées. Cette infection est associée à une augmentation des triglycérides et des acides gras, éléments cruciaux pour la réplication virale. La pantéthine, précurseur du coenzyme A, est connue pour son impact sur le métabolisme lipidique. Elle réduit les niveaux de cholestérol total et la synthèse des acides gras cellulaires, et peut ainsi interférer avec le cycle réplicatif du SARS-CoV-2. De ce fait, dans la première partie de ma thèse, j'ai testé in vitro l'hypothèse d'un effet antiviral de la pantéthine dans deux modèles cellulaires d'infection par le SARS-CoV-2, les cellules Vero-E6 et Calu-3a. Cette étude démontre que la pantéthine réduit l'infection de ces cellules en diminuant d'une part l'expression des protéines virales et des ligases de la famille HECT E3 dans les deux modèles cellulaires, et d'autre part l'expression du corécepteur TMPRSS2 et des gènes inflammatoires dans les cellules Calu-3a uniquement. Ces résultats suggèrent la pantéthine comme traitement potentiel contre le COVID et le COVID long. Dans la seconde partie de ma thèse, je me suis intéressée à l'étude du rôle de la bioénergétique dans une infection chronique induite par le VIH, qui est responsable d'une perte de lymphocytes T CD4 (LTCD4), d'une altération de la réponse immunitaire, d'une activation immunitaire persistante, d'une inflammation chronique et d'un épuisement immunitaire. En fonction de leur état d'activation et de différenciation, les LTCD4 présentent des signatures métaboliques distinctes, ce qui influence leur fonction immunitaire. Les LTCD4 effecteurs dépendent principalement de la glycolyse aérobique, alors que les LTCD4 naïfs et mémoires privilégient la phosphorylation oxydative (OXPHOS). Tout déséquilibre entre ces deux voies perturbe le profil métabolique, impactant ainsi les fonctions immunes et le déroulement de la réponse immunitaire. Actuellement, les patients vivant avec le VIH reçoivent une thérapie antirétrovirale qui contrôle efficacement la réplication virale. Cependant, des défauts immunitaires persistent et la récupération du nombre des LTCD4 n'est pas toujours complète. Ces patients peuvent être classés en deux groupes : les "bons répondeurs immunologiques" (BRI) et les "mauvais répondeurs immunologiques" (MRI). Ce dernier groupe se caractérise par une activation immune persistante et une inflammation, qui peuvent être liées à des défauts du métabolisme énergétique au niveau des LTCD4. Nos résultats révèlent une augmentation de l'expression des marqueurs d'activation, comme HLA-DR, CD25 et CD69, en lien avec une élévation du marqueur métabolique GLUT-1, sur les LTCD4 au « steady state » chez les MRI. Cette activation est associée à une diminution de l'expression de la protéine de structure et de fusion mitochondriale OPA1. En condition de stimulation, nous montrons chez les MRI une diminution de la glycolyse aérobique associée à une diminution de l'expression de GLUT-1, malgré une augmentation des marqueurs d'activation. Cet effet est inattendu, car la stimulation des LTCD4 induit en général un shift métabolique vers la glycolyse aérobique. Ces résultats suggèrent que le métabolisme énergétique des LTCD4 effecteurs des MRI est perturbé, impactant leur fonction effectrice. Une analyse de la bioénergétique des sous-populations naïves et mémoires, ainsi que des T helper, permettra de déterminer les dérégulations métaboliques associées à ces populations. La compréhension de ces changements métaboliques devrait permettre le développement de nouvelles thérapies par modulation immunométabolique.