Insuffisance rénale aiguë, Stress du réticulum endoplasmique, Nicotinamide adénine dinucléotide, Voie des kynurénines, Tryptophane, Quinolinate, Quinolinate phosphorybosyl transférase, Spectrométrie de masse

La voie des kynurénines est la principale voie de catabolisme du tryptophane (TRP) dans l'organisme et elle permet la production de kynurénines et la synthèse de novo du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Le NAD est un cofacteur essentiel dans le maintien de l'homéostasie cellulaire rénale. Au cours de l''insuffisance rénale aiguë (IRA), une diminution de la synthèse du NAD locale a été observée en lien avec la répression de la quinolinate phosphoribosyl transférase (QPRT), une enzyme clé dans la biosynthèse de novo du NAD. Les mécanismes moléculaires régissant la réduction de l'expression de la QPRT dans l'IRA ischémique, ainsi que le rôle de la biosynthèse altérée du NAD dans l'évolution vers la maladie rénale chronique (MRC) sont peu connus. Il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes de régulation du catabolisme du TRP afin de développer des biomarqueurs précoces pour ces pathologies et de rechercher des cibles thérapeutiques. Les cellules épithéliales tubulaires altérées sécrètent différents métabolites qui peuvent être détectés dans les urines : l'analyse des métabolites urinaires est particulièrement intéressante pour identifier des marqueurs de l'activité de la voie des kynurénines et de la synthèse de novo du NAD dans le rein et constitue une approche prometteuse pour identifier des marqueurs solubles de lésions rénales aiguës. Dans ce contexte, nous avons cherché à comprendre les mécanismes de répression de la QPRT et la diminution de la synthèse du NAD dans le rein. Nous avons ensuite étudié la valeur diagnostique et pronostique des métabolites urinaires du TRP dans différents modèles d'IRA. Mes travaux de thèse ont apporté des preuves que le facteur de stress cellulaire CHOP pouvait altérer la biosynthèse de novo du NAD en réprimant la transcription de QPRT. Nous avons également développé et validé une méthode par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) fiable pour la quantification simultanée de la plupart des métabolites de la voie des kynurénines dans le plasma et l'urine et montré qu'un ratio urinaire quinolinate (QA)/TRP élevé était un biomarqueur précoce de la sévérité de l'IRA après une chirurgie cardiaque et qui prédisait la progression vers la MRC en transplantation rénale. Nous avons également montré que le ratio urinaire kynurénine (KYN)/TRP reflétait l'activité des lésions inflammatoires parenchymateuses. En conclusion, ces travaux ont permis de montrer que l'altération de la biosynthèse de novo du NAD était un événement précoce dans l'IRA, lié à la réponse au stress du réticulum endoplasmique, et qu'une réduction persistante de l'expression de QPRT était associée à la progression de l'IRA vers la MRC. Enfin les ratios urinaires KYN/TRP et QA/TRP pourraient être proposés comme des biomarqueurs potentiels de l'activité et de la sévérité de différentes formes d'IRA.