Macrophages, Mélanome, IL4I1, Microenvironnement tumoral, Enzymes immunosuppressives

Les immunothérapies ciblant les points de contrôle tels que le récepteur PD1 visent à restaurer les défenses immunitaires contre les cellules cancéreuses et ont révolutionné la prise en charge du mélanome métastatique. Néanmoins 60% des patients résistent à ces traitements d'où la nécessité d'identifier de nouveaux marqueurs pronostiques ou de résistance à l'immunothérapie. Les enzymes dégradant des acides aminés essentiels, du fait de leurs propriétés immunosuppressives, pourraient contribuer à l'échec thérapeutique et ont récemment émergé comme de nouvelles cibles potentielles. Ces travaux de thèse s'intéressent à l'une d'elles : l'Interleukin-4 Induced gene 1 (IL4I1). Cette phénylalanine-oxydase contribue à l'échappement tumoral, notamment via l'accumulation de macrophages intra-tumoraux au détriment des lymphocytes T (LT) cytotoxiques, chez des souris transgéniques pour l'oncogène Ret développant spontanément un mélanome métastatique. Dans le mélanome primaire humain, l'IL4I1 est principalement exprimée par une fraction de macrophages et est associée à une moindre survie des patients. Cependant, les mécanismes d'action de l'IL4I1 dans le contexte tumoral restent très peu explorés. Ces travaux de thèse se sont articulés autour de la compréhension du rôle des macrophages exprimant l'IL4I1 dans l'échappement tumoral en caractérisant le phénotype et la fonction de ces derniers, et leur influence sur le microenvironnement. Les principaux résultats, obtenus dans notre modèle murin Ret, ont permis dans un premier temps d'identifier la présence d'une sous-population de macrophages exprimant l'enzyme IL4I1 qui s'accumule uniquement à un stade métastatique du mélanome. Les mécanismes d'induction de l'enzyme dans les macrophages en contexte tumoral ont également été investigués et ont permis d'identifier le TNF-α comme principal facteur responsable de la sur-expression de l'enzyme quand les souris sont au stade métastatique du mélanome. Pour établir la contribution spécifique in vivo des macrophages IL4I1+ au développement tumoral, des souris conditionnelles ont été générées. L'inactivation génétique de l'IL4I1 dans les macrophages retarde le développement du mélanome transplanté B16 et l'incidence de la tumeur primaire et des métastases dans le modèle Ret, et est associée à une amélioration des fonctions effectrices des LT CD8+. De façon très intéressante, cette inactivation permet non seulement de diminuer l'expression de marqueurs pro-tumoraux exprimés par les macrophages eux-mêmes, mais également de les reprogrammer vers un profil anti-tumoral. Ainsi ces travaux ont permis de révéler le rôle clé des macrophages IL4I1+ dans l'agressivité du mélanome via l'altération des fonctions anti-tumorales des macrophages et des LT CD8+. L'IL4I1 étant exprimée par les macrophages dans la plupart des tumeurs solides humaines, cette étude ouvre la voie sur l'intérêt de cibler spécifiquement des sous-populations de macrophages pour améliorer les immunothérapies anti-cancéreuses.