Paludisme, Cellule dendritique, Stratégie vaccinale innovante, Immuno-modulation, Nouveau-Né

Le paludisme est une maladie parasitaire causant environ 250 millions de cas et plus de 600 000 décès par ans. L'Afrique totalise 95 % des cas et 96 % des décès liés au paludisme. Les populations les plus à risque sont les enfants de moins de 5 ans et les femmes enceintes. Chez la femme enceinte, le paludisme associé à la grossesse (PAG) se caractérise par l'accumulation de globules rouges infectés par Plasmodium falciparum (P.f) dans le placenta. Il entraîne des conséquences néfastes pour la femme et son nourrisson. Notamment, le délai avant la première infection par P.f est plus court et le nombre d'infections par P.f et par d'autres pathogènes est plus élevé au cours de la petite enfance chez les enfants nés de mères infectées par P.f pendant la grossesse. Cela suggère que l'immunité adaptative et innée des nourrissons sont modulées par l'infection maternelle. Il existe de solides preuves in vitro et ex vivo que P.f est capable de moduler les cellules dendritiques (CD). Notre équipe a notamment montré que les CDs néonatales ne sont que partiellement activées en cas de PAG. Les mécanismes responsables de cette modulation et la capacité de ces CDs néonatales à induire (ou non) une forte réponse des cellules T n'ont pas été établis. Il n'est pas non plus connu si les CDs néonatales modulées seraient paralysées dans cet état ou s'il est possible d'induire leur activation. Dans notre étude transversale menée au Bénin, zone d'endémie pour P.f, nous avons caractérisé les CDs du sang de cordon de 50 nouveaux nés issus de mère infectées ou non par PAG. Nous avons phénotypé par cytométrie en flux les trois sous populations de CDs (cDC1, cDC2 et pDC) et analysé la signature transcriptomique de ces cellules. Nous avons observé une diminution de la proportion de pDCs chez les enfants nés de mères infectées. Les pDCs sont de fort sécréteurs d'interférons, molécules importantes dans la prolifération et l'orientation des cellules T effectrices. Nous avons aussi confirmé l'activation partielle des CDs néonatales avec une expression plus forte uniquement de CD86 dans toutes les sous-populations de CDs néonatales lorsque les mères sont infectées par P.f mais pas d'HLA-DR et de CD80 (activation et co-stimulation respectivement). Nous avons ensuite exploré la fonctionnalité des CDs néonatales après stimulation ex vivo et co-culture avec des cellules T provenant de donneurs naïves et hyper-immuns. Nous avons mis en évidence que les CDs des enfants nés de mère infectées par P.f sont moins fonctionnelles et moins capables d'induire la prolifération des cellules T. Nous avons montré que la fonctionnalité de ces CDs peut être rétablie grâce à leur stimulation par un candidat vaccinal ciblant spécifiquement un récepteur endocytique présent à la surface des dendrites des CDs (DEC205). Enfin, nous avons observé que les enfants nés de mère infectées par P.f pendant la grossesse présentent des lymphocytes T qui sur-expriment à leur surfaces CTLA4, un récepteur inhibiteur qui, lorsqu'il est activé par CD86, entraîne une diminution de la prolifération des lymphocytes T et impact donc la réponse immunitaire adaptative. La combinaison d'une surexpression de CD86 sur les CDs et de CTLA4 sur les lymphocytes T pourrait conduire à une réponse T réduite en cas d'infection. L'ensemble de nos résultats permettent de mieux comprendre l'impact de l'infection maternel par P.f sur la modulation et la fonctionnalité des CDs néonatales. Nous avons aussi pu observer que l'état de modulation des DCs n'est pas définitif. Par leur stimulation in vitro par un candidat vaccinal les ciblant, nous avons rétabli la présentation antigénique des DCs ainsi que la communication et l'activation des lymphocytes T permettant de rétablir une réponse immunitaire combattant l'infection. Ces résultats pourraient représenter une piste vaccinale innovante dans le contexte où le plus avancé des candidats vaccinaux contre P.f ne présente qu'une efficacité de 29% chez les très jeunes enfants.