Protéine prion cellulaire, Signalisation, Vésicules extracellulaires, ADAM10, ADAM17, Protéines amyloïdes, Nanoparticules, Maladies neurodégénératives, Cancers

La protéine prion cellulaire (PrPC) est une protéine membranaire ubiquitaire, majoritairement exprimée dans les neurones, avant tout connue pour son rôle dans les maladies à prions. Physiologiquement, la PrPC prend part à la régulation de plusieurs fonctions cellulaires, telles que l'équilibre redox, la survie cellulaire, la protection contre le stress inflammatoire' en agissant comme un (co)récepteur de signalisation à la membrane plasmique. Il est maintenant établi qu'une dérégulation de la fonction de signalisation de la PrPC est impliquée dans différentes maladies neurodégénératives amyloïdes. Dans les cancers, la surexpression de la PrPC semble promouvoir la prolifération, l'invasion, la migration et la résistance des cellules tumorales aux traitements chimiothérapeutiques. Identifier comment la PrPC s'inscrit dans le réseau de signalisation qui gouverne l'homéostasie cellulaire est un prérequis pour appréhender comment la dérégulation de la PrPC mène à différents états pathologiques. Mes travaux de thèse ont mis en évidence un nouveau rôle de la PrPC dans la sécrétion des exosomes, des petites vésicules extracellulaires de communication impliquées dans le maintien des constantes du milieu intérieur. La PrPC contrôle le détachement des exosomes de la membrane plasmique via son couplage aux métalloprotéases ADAM10 et ADAM17, qui catalysent le clivage de protéines d'adhérence à la membrane des exosomes, ce qui autorise la libération de ces vésicules dans le milieu extracellulaire. La libération contrôlée des exosomes PrPC dépendante s'effectue par l'intermédiaire des voies de signalisation NADPH oxydase-ERK1/2 et PDK1, qui exercent des effets opposés sur la biodisponibilité/activité des ADAM à la surface des cellules. Comme dans les maladies à prions et la maladie d'Alzheimer (MA), mes travaux établissent qu'une dérégulation du couplage PrPC/ADAM prend aussi part à la progression de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), maladie du motoneurone la plus fréquente. En interagissant avec la PrPC, la Superoxyde dismutase-1 mutante (SOD1G93A), protéine amyloïde impliquée dans la SLA, suractive la kinase PDK1 et provoque la neutralisation des ADAM10/17. Les protéases ADAM10/17 sont alors découplées d'un de leurs substrats, les récepteurs aux TNFalpha, qui s'accumulent à la surface cellulaire et rendent les motoneurones SLA hypersensibles au stress inflammatoire TNFalpha. Ces travaux assoient l'existence de mécanismes de dégénérescence PrPC dépendant communs à plusieurs maladies neurodégénératives amyloïdes. Au-delà des protéines amyloïdes, mes travaux montrent que des agrégats de nanoparticules (NP), telles que le dioxyde de titane ou le noir de carbone, dérégulent le couplage de la PrPC à ADAM17 dans les neurones, ce qui rend ces cellules hypersensibles au stress inflammatoire TNFalpha et stimule également la production de peptides Aß neurotoxiques associés à la MA. Ces travaux mécanistiques suggèrent qu'en tant que polluants environnementaux, certaines NP contribuent à l'émergence et/ou la progression de la maladie d'Alzheimer. Enfin, mes travaux indiquent dans des cellules de cancer de la prostate que la surexpression de la PrPC conduit à une augmentation d'activité ADAM17 à la surface des cellules suite à un déséquilibre des voies de signalisation en aval de la PrPC en faveur de la voie NADPH oxydase. Le sur-couplage de la PrPC à l'axe NADPH oxydase/ADAM17 provoque une libération excessive d'exosomes oncogéniques contribuant au potentiel prolifératif de ces cellules cancéreuses. Ces travaux identifient pour la première fois une séquence d'événements moléculaires par laquelle la PrPC prend part au phénotype tumoral.