Modèles non linéaires à effets mixtes, Données éparses, Incertitude, Erreurs standards, Inférence semi-Bayésienne

L'utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes sur des données longitudinales éparses (peu de sujets et/ou d'observations par sujet) est limitée par le manque de méthodes robustes de calcul de l'incertitude à distance finie, c'est-à-dire loin de l'asymptotique. Les différents travaux de cette thèse confirment la pertinence des méthodes semi-Bayésiennes, mise en évidence ces dernières années, pour calculer l'incertitude autour de l'estimateur du maximum de vraisemblance dans le cas épars. Dans un premier travail, nous avons montré que l'utilisation d'une méthode basée sur l'algorithme Hamiltonian Monte Carlo (HMC), combinée à une procédure de sélection du modèle pharmacocinétique utilisé, permettait de contrôler l'erreur de type I des tests de bioéquivalence mis en place sur des données éparses grâce à une meilleure estimation de l'erreur standard de l'effet traitement. Dans la suite de cette thèse, nous avons développé une méthode basée sur l'algorithme de Metropolis-Hastings intégrée à l'algorithme SAEM et implémentée dans le package R saemix. Cette méthode ainsi que celle basée sur l'algorithme HMC ont montré de bonnes performances sur données éparses, mais également présenté des limites en présence de structure de variabilité inter-individuelle complexe. L'algorithme Approximate Bayesian Computation (ABC) n'ont pas présenté pas les mêmes limites et ont donné des résultats prometteurs. Les différents projets de cette thèse ont également permis, grâce à l'utilisation de données d'études cliniques, d'illustrer la possibilité de rencontrer de telles structures de variabilité complexes en pratique, et de mettre en avant la difficulté de calibrer les méthodes semi-Bayésiennes. De plus amples évaluations sont nécessaires pour calibrer les paramètres de l'algorithme ABC et développer un outil diagnostique permettant de détecter la mise en difficulté des méthodes présentées en pratique.