Diabète, Insulinorésistance, Insulinodéficience, Défauts cognitifs, Maladie d'Alzheimer, Dyrk1a, GSK3ß, Tau, Peptide Aß

Le diabète est caractérisé par une hyperglycémie chronique due une altération de la sécrétion et/ou de l'action de l'insuline au niveau de ses tissus cibles. Sa prévalence mondiale suit une progression alarmante et engendre un fardeau économique lourd. Le diabète est associé à de nombreuses comorbidités, entre autres à des troubles neurocognitifs allant de formes subtiles de déclin cognitif à des formes plus sévères, avec par exemple un doublement du risque de démence et de la maladie d'Alzheimer (MA). Réciproquement, les patients ayant la MA présentent des troubles de l'homéostasie glucidique. Les deux principales caractéristiques pathologiques de la MA sont l'agrégation du peptide beta-amyloïde (Aß) en plaques séniles extracellulaires et l'hyperphosphorylation de la protéine Tau formant des dégénérescences neurofibrillaires en intraneuronal. De manière intéressante, la MA est une maladie neurodégénérative qui pourrait aussi être considérée comme une maladie métabolique centrale due à un hypométabolisme du glucose, associé à une altération de la voie de signalisation de l'insuline dans le cerveau. En effet, en plus de son rôle primordial dans le maintien de l'homéostasie énergétique, l'insuline est un facteur neurotrophique et neuroprotecteur clé. Avec l'épidémie actuelle de diabète et l'amélioration de l'espérance de vie des patients diabétiques, la prévalence de ces troubles cognitifs est destinée à augmenter considérablement en l'absence d'un traitement curatif. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes pouvant constituer un lien moléculaire entre le diabète et les troubles cognitifs de manière générale, et la MA de manière plus spécifique, dans un modèle de rat spontanément diabétique : le rat Goto-Kakizaki (GK). Dans un premier temps, nous avons étudié la voie de signalisation de l'insuline au niveau central à l'état basal, dans une situation post-prandiale après injection de glucose, et enfin en réponse à l'administration d'insuline exogène et nous avons montré des défauts de la signalisation insulinique chez le rat GK par rapport au rat Wistar (W) contrôle. Par la suite, nous avons recherché des marqueurs de neuroinflammation dans l'hippocampe et nous avons mis en évidence une activation astrocytaire chez le rat GK. Dans un deuxième temps, nous avons caractérisé le phénotype cérébral du rat GK sur le plan biochimique, en étudiant aux différents stades d'évolution du diabète et au cours du vieillissement chez le rat GK et le rat W comme contrôle, l'expression différentielle de cibles moléculaires connues pour être impliquées à la fois dans les maladies métaboliques et les maladies neurodégénératives. Il s'agit des enzymes DYRK1A (Dual-specificity Tyrosine-(Y)-phosphorylation Regulated Kinase) et GSK3ß (Glycogen Synthase Kinase 3ß), ainsi que la protéine Tau. Nous avons montré que l'expression et l'activité enzymatique de DYRK1A sont augmentées dans le cerveau du rat GK diabétique, et sont associées à une hyperphosphorylation de Tau. Enfin, nous avons mis au point un nouveau modèle préclinique de la MA par injection en intracérébroventriculaire du peptide Aß humain chez le rat W sain âgé de 6 mois et nous avons évalué l'impact potentiel du peptide Aß sur l'altération de l'homéostasie glucidique en périphérie. Une résistance périphérique à l'insuline s'est développée au bout de 6 mois chez le rat W ayant reçu l'Aß par rapport au groupe W-Sham. En conclusion, l'ensemble de nos résultats montrent l'existence de caractéristiques « Alzheimer-like » chez le rat GK diabétique, et la toxicité du peptide Aß sur le métabolisme glucidique. Ceci reflète les liens réciproques entre le diabète et la MA.