Cancer du sein, Fumée de cigarette, Effet mélange, Polluants, Métastases

Le cancer du sein a été responsable de 684 996 décès dans le monde en 2020, le rendant le 5ème cancer le plus meurtrier. En cas de forme localisé, le cancer du sein a un relativement bon pronostic, néanmoins, en cas de forme métastatique (à distance ou ganglionnaire), la survie chute drastiquement. Des travaux récents suggèrent que l'exposition à des polluants environnementaux pourrait être responsable d'un gain d'agressivité du cancer du sein. Cette thèse a donc porté sur le rôle de l'environnement dans la progression métastatique du cancer du sein. Une revue extensive de la littérature nous a permis de mettre en évidence que l'aryl hydrocarbone récepteur (AhR), récepteur impliqué dans le métabolisme des xénobiotiques, pouvait jouer un rôle essentiel dans ce gain d'agressivité. Nous avons donc créé un "adverse outcome pathway" (AOP), outil qui s'impose de plus en plus en réglementation des produits chimiques, permettant de relier l'activation de l'AhR à la progression métastatique du cancer du sein. Les AOP sont des concepts toxicologiques très formalisés reliant de manière linéaire un événement moléculaire initiateur (MIE, molecular initiating event) à un événement indésirable (AO, adverse outcome). La cohorte de patientes METAPOP inclut 94 patientes prises en charge chirurgicalement pour un cancer du sein. Les dosages de polluants et les caractéristiques cliniques sont disponibles chez ces patientes. Nous avons étudié l'effet de mélanges de polluants sur l'agressivité du cancer du sein grâce à une approche statistique poussée et identifié des mélanges pertinents dans la progression métastatique du cancer du sein. Finalement, nous avons cherché à évaluer si un mélange de polluants, la fumée de cigarette, qui contient plusieurs ligands du AhR, pouvait favoriser l'agressivité des cellules du cancer du sein, in vitro. Nous avons également évalué l'impact du micro-environnement, largement représenté par les adipocytes, dans la médiation de cette modification du phénotype cellulaire. Plusieurs caractéristiques de cellules métastatiques étaient présentes en cas de traitement par fumée de cigarette sur les cellules en co-culture (migration cellulaire, résistance à l'anoikis, stemness caractérisé par les ratios CD24/CD44 et les taux d'ALDH1A1 et ALDH1A3) alors que d'autres (changements morphologiques, EMT, perte de récepteurs hormonaux) pouvaient être observés dans la condition de coculture et étaient aggravés par le tabac. De plus, les cellules du cancer du sein présentaient une diminution des récepteurs hormonaux, suggérant une résistance aux traitements endocriniens. Ce travail a donc permis de mettre en évidence un impact de l'environnement, à travers divers polluants, étudiés à la fois expérimentalement et épidémiologiquement, sur la progression métastatique du cancer du sein.