Mucosal associated invariant T, MAIT, Interleukin-23, IL-23, Maladies inflammatoires à médiation immunitaire, IMID, Voie de signalisation, Immunologie, Cytokine, Étude fonctionnelle, Expression génique, AP-1 facteurs de transcription, Épigénétique

Les études d'association pangénomique (GWAS) et les modèles murins de maladies auto-immunes ont démontré un rôle important de la voie de signalisation de l'interleukine-23 (IL-23) dans la pathogenèse de plusieurs maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMID), telles que la spondylarthrite axiale (axSpA), le rhumatisme psoriasique (PsA), le psoriasis (Pso) et la maladie de Crohn (CD). Cette notion a été confirmée en clinique par le traitement efficace du Pso, du PsA et de la CD avec des inhibiteurs de l'IL-23. Cependant, malgré une forte association génétique et des modèles pré-cliniques plaidant en faveur de l'IL-23 comme une cible pharmaceutique efficace, les inhibiteurs de l'IL-23 ont été inefficaces dans l'axSpA. Ce résultat inattendu a soulevé des questions sur les cibles cellulaires et les mécanismes d'action de l'IL-23. La plupart des données scientifiques actuelles sur l'IL-23 ont été obtenues en étudiant le rôle de l'IL-23 dans les cellules T adaptatives (CD4+ et CD8+) dans des modèles murins. On en sait beaucoup moins sur la signalisation de l'IL-23 chez l'homme, en particulier dans les populations de cellules T « innate-like », comme les cellules « mucosal-associated invariante T » (MAIT). Le premier objectif de ce projet était de déterminer quelles populations de cellules T humaines sont capables de répondre à l'IL-23. Des données publiées par notre équipe ont montré que les cellules MAIT provenant de patients atteints d'axSpA exprimaient un niveau plus élevé de l'ARNm de l'IL23R par rapport aux autres cellules immunitaires lors de la stimulation par PMA/ionomycine. En utilisant un nouvel anticorps anti-IL-23R, nous avons découvert que les cellules MAIT avaient la plus grande fréquence de cellules positives à l'IL-23R, suivi par les cellules γδT et les cellules NKT. Les cellules T "classiques" (CD4+ et CD8+) et les cellules NK n'exprimaient que de très faibles niveaux d'IL-23R à leur surface. Le second objectif de ce projet était de déterminer comment la signalisation de l'IL-23 régule les fonctions des cellules MAIT. Comme la fréquence des cellules MAIT est relativement faible dans le sang périphérique (moins de 5%), nous avons établi un protocole d'expansion utilisant des tétramères MR1 5-OP-RU pour comparer les fonctions des cytokines structurellement similaires, mais fonctionnellement distinctes d'IL-23 et d'IL-12 sur des cellules MAIT isolées. Nous avons observé que l'IL-23 augmentait la sécrétion de Granzyme B, de Perforine, d'IL-21, d'IL-22, d'IL-4, d'IL-18, d'IL-17A et d'IFN-γ, tandis que l'IL-12 augmentait fortement la sécrétion d'IL-17A, d'IFN-γ, d'IL-10, d'IL-18 et de TNF. L'analyse des voies de signalisation de nos données d'expression génique a montré que l'IL-23 régulait les gènes liés aux maladies auto-immunes, tels que les gènes HLA, les gènes de la famille du TNF et les gènes cibles de HSP90 dans les cellules MAIT, tandis que l'IL-12 agissait principalement sur les gènes liés aux maladies infectieuses. Nous avons également constaté que l'IL-23 affectait quelques facteurs de transcription (FT) de la famille AP-1, tels que JunB et BATF qui sont connus pour être impliqués dans la différenciation des cellules Th17 et BACH2 qui est également associé génétiquement à l'auto-immunité. De même, l'analyse des empreintes de fixation des FT de l'ATAC-seq a montré que l'IL-23 augmentait la liaison des FT AP-1 au niveau du génome dans les cellules MAIT. Toutes ces données soutiennent l'idée que la signalisation de l'IL-23 dans les cellules MAIT peut jouer un rôle important dans la pathogenèse des maladies inflammatoires à médiation immunitaire.