Macrophage, VIH-1, Production virale, Transporteurs de solutés, SNAT7/SLC38A7, Glutamine, Facteurs de restriction

Le VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1) est un lentivirus qui infecte les cellules immunitaires, et induit le SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise). Cet état se caractérise par une perte des lymphocytes T CD4+, un haut niveau d'inflammation, et le développement de maladies opportunistes. Les macrophages sont des cellules sentinelles de l'immunité innée présentes dans l'ensemble de l'organisme. Les macrophages sont des cibles du VIH-1. Ils résistent aux effets cytopathiques du virus, et sont considérés comme des réservoirs viraux, à l'instar des lymphocytes T CD4+ mémoires. Dans les macrophages, les virions s'assemblent et bourgeonnent à la membrane d'un compartiment spécifique nommé le compartiment contenant le virus (VCC). Son pH est acide et il est transitoirement connecté à la membrane plasmique pour permettre le relargage des virus dans le milieu extracellulaire. Cependant, les facteurs cellulaires impliqués dans la production virale par les macrophages humains n'ont pas été totalement identifiés. Dans cette étude, nous avons réalisé une analyse transcriptomique afin d'identifier des gènes cellulaires dont l'expression est modulée par l'infection virale. Nous avons identifié un transporteur d'acides aminés de la famille des transporteurs de solutés (solute carriers), appelé SLC38A7/SNAT7 (small neutral amino-acid transporter 7). SNAT7 est exprimé à la membrane des lysosomes, et permet d'extraire la glutamine du lysosome vers le cytoplasme. L'expression de la protéine SNAT7, qui est plus importante dans les macrophages, en comparaison des monocytes et des lymphocytes T, est augmentée par l'infection virale. Alors que l'absence de SNAT7 n'a aucun effet sur les capacités phagocytaires, ni sur la viabilité des macrophages, le cycle viral est perturbé dès l'étape de rétro-transcription, et cet effet se répercute jusqu'à la production de nouveaux virions. Cela définit SNAT7 comme facteur de dépendance du VIH-1. Dans ce contexte, nous montrons que le facteur de restriction SAMHD1 (SAM domain- and HD domain-containing protein 1) est activé en absence de SNAT7 par la déphosphorylation du motif T592, ce qui pourrait expliquer la diminution des transcrits viraux précoces et tardifs. Néanmoins, la dégradation de SAMHD1 par la protéine Vpx du VIH-2 ne permet pas de restaurer totalement la production virale dans les macrophages déplétés pour SNAT7. Cela indique que d'autres protéines cellulaires sont impliquées dans la restriction virale en absence de SNAT7. Enfin, la supplémentation du milieu extracellulaire avec de la glutamine permet de restaurer partiellement la production virale, ainsi que la phosphorylation de SAMHD1 en T592. Ces résultats indiquent que la glutamine extraite des lysosomes est impliquée dans les étapes précoces du cycle viral, et non uniquement dans l'élaboration de nouvelles protéines virales. Ce travail souligne l'importance des transporteurs d'acides aminés lysosomaux et de l'immunométabolisme dans le contrôle des infections virales.