Espèces réactives de l'oxygène, Leucémies aiguës myéloïdes, CXCR4, CXCL12, ROS

De nombreuses études ont montré le rôle crucial de l'axe CXCR4/CXCL12 dans l'hématopoïèse normale et leucémique. Nous avons abordé deux thématiques de recherches en parallèle afin de mieux appréhender la biologie du récepteur CXCR4.Tout d'abord, nous avons étudié les rôles de CXCR4/CXCL12 dans la régulation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui sont à l'origine de l'oxydation des constituants cellulaires. Bien qu'un faible niveau de ROS soit nécessaire à la régulation de certaines voies de signalisation, à haute dose les ROS activent les voies d'apoptose, conduisent à la sénescence et à l'épuisement prématuré des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Pour cette étude, nous avons utilisé un modèle murin de reconstitution de l'hématopoïèse par des cellules de foie fœtal sauvage ou délétées constitutivement pour CXCR4. Les défauts de fonction des CSH Cxcr4-/-, à savoir une augmentation du pourcentage des CSH apoptotiques, une augmentation de la phosphorylation de p38MAPK et des cassures d'ADN double-brins conduisent à l'épuisement des CSH. Les effets du stress oxydatif sont reversés in vivo par un traitement antioxydant. Nous avons également utilisé un modèle de génération de stress in vitro par des traitements de molécules oxydantes pour tester le potentiel antioxydant du CXCL12 et montrer que l'addition de CXCL12 réduit le stress oxydatif au niveau mitochondrial. Ces résultats montrent l'importance de l'axe CXCR4/CXL12 dans la régulation de la longévité des CSH en limitant les effets du stress oxydatif.De manière parallèle, nous avons étudié le rôle du facteur de transcription à bHLH ASCL2 dans l'hématopoïèse normale et leucémique. ASCL2 est impliqué dans le maintien de l'identité souche des cellules intestinales où il participe à la régulation de l'expression du récepteur de chimiokines CXCR4. En étudiant les cellules hématopoïétiques saines ainsi qu'une cohorte de patients atteints de leucémie myéloïde nous avons mis en évidence le spectre d'expression d'ASCL2 dans l'hématopoïèse et la corrélation entre la forte expression d'ASCL2 et les LAM de mauvais pronostic. Par une stratégie ShRNA dans un modèle de leucémie murine, nous avons observé que l'inhibition diminue le processus leucémique et améliore la survie des souris. Finalement, à l'aide de constructions lentivirales nous avons montré que sa surexpression dans les progéniteurs hématopoïétiques humains CD34+ entraine un blocage de la différentiation et de la prolifération. Ces travaux suggèrent un rôle important de ASCL2 dans le contrôle négatif de la prolifération et de la différenciation.