Anticorps, Dynamique moléculaire, Agrégation, Biomédicaments, Pharmaceutique, Bio-informatique, Protein design

Cette thèse s'est effectuée dans le cadre d'une thèse CIFRE entre la société Audensiel et l'équipe DSIMB de l'UMR-1134. Audensiel souhaite mettre en place un outil d'aide à la décision nommé AIDRUG pour la conception de biomédicaments, c'est-à-dire depuis le design de celui-ci jusqu'à la mise en place de sa production industrielle. Cet outil devait s'appuyer sur des données expérimentales afin de prédire les conditions optimales de production via des algorithmes d'apprentissage. Ces informations étant difficilement accessibles car jugées stratégiques et donc confidentielles dans la plupart des entreprises pharmaceutiques, il a été nécessaire de recourir à une alternative pour disposer de telles données. Ainsi, il a été décidé de les générer avec des simulations de dynamiques moléculaires. Dans un premier temps, notre intérêt s'est porté sur une des catégories à fort potentiel de biomédicaments : les anticorps et sur l'agrégation qui cause énormément de pertes durant leur production. Le but était de mieux comprendre ces mécanismes pour ainsi réduire les pertes. Ma mission a donc consisté à générer des données sur le comportement d'un anticorps thérapeutique sous différentes températures allant de -20°C à 57°C, à travers des simulations de dynamiques moléculaires (contenant une molécule) et d'en analyser l'impact sur la propension à l'agrégation. Les plus basses températures examinées correspondent aux températures de congélation du produit. J'ai pu mettre en évidence un bon nombre de conformations adoptées par l'anticorps, dont certains propres à des températures et les classer par risque d'agrégation via différentes propositions de fonctions de score. Une fois la mécanique de l'anticorps bien comprise, j'ai calibré un champ de force gros grain, Martini 3.0, dans le but de simuler l'association de deux molécules d'anticorps afin d'identifier et caractériser les interactions mises en jeu. Il y a eu 9 simulations de 20 microsecondes chacune dans lesquelles des dimères se sont formés. Chacun des dimères est unique à première vue au niveau de son agencement tridimensionnel, mais la nature des contacts est souvent similaire. J'ai ainsi mis en évidence une signature de contact résidu-résidu mais aussi la surreprésentation de l'association par des interactions Fab-Fc, Fab-Fab et Fab-CDR. A travers les résultats, j'ai pu montrer qu'il y avait une relation non négligeable entre conformation, température et risque d'agrégation en plus d'en découvrir un peu plus sur la nature et la localisation des interactions. Les simulations que j'ai entreprises sont rares dans la littérature voire inexistante en ce qui concerne le biomédicament exploré. Elles apportent donc des éléments nouveaux sur la connaissance générale des anticorps.