FPI, FGFs endocrines, FGFRs, FGF21, FGF19, FGFR4, Modèles murins

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une pathologie progressivement évolutive et mortelle pour laquelle les ressources thérapeutiques sont limitées. La FPI serait la conséquence de microlésions répétées de l'épithélium alvéolaire responsable d'une communication aberrante avec le mésenchyme, aboutissant à la prolifération et à la différenciation myofibroblastique des fibroblastes, avec l'accumulation de protéines de la matrice extra-cellulaire. Au cours de ce processus est observée la réactivation de voies normalement impliquées dans le développement pulmonaire telles que les Fibroblast Growth Factors (FGF). Les FGFs endocrines, FGF19, FGF21 et FGF23, jouent un rôle central dans le contrôle du métabolisme et de l'homéostasie tissulaire. Leur faible affinité pour les résidus héparane sulfate permet leur diffusion dans la circulation et leur action systémique. Leur interaction aux récepteurs (FGFRs) nécessite la présence de co-récepteurs obligatoires, les protéines Klotho (KLA et KLB). Ces FGFs présentent un intérêt croissant au cours des processus fibrosants. Ainsi, chez l'homme, la pegbelfermine, un analogue recombinant du FGF21 humain conjugué à du polyéthylène glycol (PEG-FGF21) actuellement étudié dans la NASH, permet une diminution de la fibrose hépatique. De plus, notre équipe a récemment décrit l'action anti-fibrosante pulmonaire du FGF19 dans deux modèles murins de fibrose après surexpression adénovirale systémique. Dans la première partie de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés au rôle du FGFR4, récepteur préférentiel de FGF19, dans la fibrogénèse pulmonaire. Nos résultats démontrent une diminution de l'expression de FGFR4, au niveau ARNm et protéique, dans les poumons de FPI par rapport aux témoins. In vitro, l'inhibition pharmacologique de FGFR4 par un inhibiteur spécifique, le FGF401 (roblitinib), permettait d'inhiber la production de collagène et d'ACTA2 induite par le TGF-beta. Des résultats similaires étaient observés après traitement de MEFs déficientes pour Fgfr4, par rapport à des MEFs Wild Type (WT). Néanmoins, la délétion génétique ou l'inhibition pharmacologique de FGFR4 ne permettait pas de moduler in vivo la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. Ces résultats suggèrent que FGFR4 présente des propriétés pro-fibrosantes en induisant la voie de signalisation du TGF-beta in vitro, mais que son inhibition ne suffit pas à prévenir le développement de la fibrose in vivo. Dans une deuxième partie, nous avons étudié le rôle du FGF21 dans la fibrogénèse pulmonaire. Nos travaux démontrent que l'expression de FGF21 était augmentée dans le plasma de patients FPI par rapport aux témoins. In vivo, les souris déficientes pour Fgf21 présentaient une sensibilité accrue à la bléomycine par rapport au WT littermates. La surexpression systémique de FGF21 par le biais d'injections sous-cutanées de PEG-FGF21 avait au contraire un effet protecteur sur la fibrogénèse induite par la bléomycine, comparativement au diluant. In vitro, alors que le traitement par FGF21, en présence ou en l'absence de son co-récepteur KLB, ne modulait pas le phénotype des fibroblastes primaires de poumon humain, l'association de FGF21 et de KLB permettait d'inhiber l'apoptose de cellules alvéolaires épithéliales de type 2 induite par la staurosporine ou la tunicamycine. Une diminution de BAX et BIM au niveau protéique était observée, suggérant l'inhibition de la voie mitochondriale de l'apoptose. Au total, nos résultats suggèrent que FGFR4 aurait une action pro-fibrosante, alors que le FGF21, au même titre que le FGF19, semble avoir un rôle protecteur au cours de la fibrogénèse pulmonaire, passant par l'inhibition de l'apoptose des cellules épithéliales alvéolaires de type 2. La disponibilité d'analogues pharmacologiques de ces FGFs ouvre des perspectives thérapeutiques originales chez l'homme au cours de la FPI.