Tregs, CD74, Biomarqueur tumoral, Migration, Morphogénèse

Les cellules T régulatrices (Tregs) représentent une population hétérogène essentielle pour le maintien de l'homéostasie et le contrôle de la réponse immune. Cependant, les Tregs inhibent aussi la réponse immunitaire antitumorale. La plasticité des Tregs leur permet de s'adapter au microenvironnement où elles résident et de développer des caractéristiques spécifiques à celui-ci ; ainsi les Tregs sont équipées de mécanismes variés pour réguler la réponse immune. Bien que cette diversité rende les Tregs efficaces et spécialisées à chaque tissu, l'adaptabilité des Tregs peut les rendre plus sensibles à des disfonctionnements associés à un phénotype pro-inflammatoire. La perturbation de la fonction des Tregs peut générer de l'auto-immunité, mais peut aussi aider à renforcer la réponse antitumorale. Ainsi, la caractérisation des particularités des Tregs associés à chaque organe et pathologie peut être utile pour développer de nouvelles thérapies immunomodulatrices. Dans le cas du cancer, une stratégie optimale est de cibler spécifiquement les Tregs associées à la tumeur (tumTregs) tout en épargnant les Tregs non-impliquées dans la réponse antitumorale. L'analyse par séquençage ARN de la cellule unique couplé au séquençage du TCR des Tregs isolées de la tumeur, a permis à notre équipe d'identifier la chaîne invariante du complexe majeur d'histocompatibilité de classe-II, aussi nommée CD74, comme marqueur spécifiquement exprimé par les tumTregs. Dans ce projet, nous avons évalué le rôle de CD74 dans la biologie des Tregs. En invalidant CD74 par la technique CRISPR-Cas9 dans les Tregs primaires humaines, nous avons démontré que CD74 est impliqué dans la morphogénèse et la densité des organelles des Tregs. La délétion génétique de CD74 n'impacte pas la prolifération, le phénotype et la fonction suppressive des Tregs, mais perturbe leur migration. De plus, dans le contexte tumoral, l'absence de CD74 diminue l'accumulation, l'activation et la fonction des Tregs dans la tumeur. Les résultats obtenus indiquent que, à l'homéostasie, les Tregs invalidées pour CD74 ont une migration et une répartition des organelles distinctes des Tregs exprimant CD74 ; et que dans un contexte tumoral, les Tregs déficientes en CD74 s'accumulent moins et sont dysfonctionnelles uniquement dans le tissu tumoral. Ainsi, la manipulation de CD74 dans les Tregs peut représenter une nouvelle approche thérapeutique pour impacter leur capacité suppressive spécifiquement dans la tumeur.