Pharmacométrie, Pharmacocinétique, Pharmacodynamie, Cellules CAR-T, BH3-Mimétique, Apoptose, Logiciel

En pharmacométrie, les modèles dits 'mécanistiques' permettent de tester des jeux d'hypothèses riches. De nombreuses méthodes y sont associées, telles que les modèles PK/PD mécanistiques, les modèles de Quantitative System Pharmacology (QSP) ou encore les Agents-Based Model (ABM). Cette thèse explore plusieurs de ces méthodes à travers deux projets principaux appliqués en cancérologie. Chaque projet principal est accompagné d'un projet annexe de développement de logiciel en pharmacométrie. Le premier projet a consisté à développer un modèle PK/PD mécanistique de cellules CAR-T cells allogéniques et du régime de lymphodéplétion associé. Les thérapies de cellules CAR-T sont des immunothérapies cellulaires dont le but est d'améliorer la réponse immunitaire de l'hôte face au cancer, en faisant exprimer des récepteurs chimériques antigéniques (CAR) sur des lymphocytes T, leur conférant une meilleure reconnaissance antigénique suivie d'une co-activation immédiate. UCART19 est une thérapie de cellules CAR-T allogéniques (les lymphocytes sources sont issues de donneurs sains) dirigés contre le CD19 et testée en essai clinique de phase I contre la leucémie aiguë lymphoblastique. Une lymphodéplétion, constituée de fludarabine, cyclophosphamide et optionnellement d'alemtuzumab, a été administrée à chaque patient avant de recevoir la perfusion de cellules CAR-T. Les données de cette étude clinique ont d'abord été analysées en détail pour extraire les caractéristiques majeures associées aux expansions et efficacités d'UCART19. Deux biomarqueurs essentiels ont été identifiés : l'interleukine 7, dont le rôle primaire est d'assurer l'homéostasie des lymphocytes ; et les lymphocytes T de l'hôte, capable d'éliminer les cellules CAR-T dans le cadre allogénique. Ces études ont permis de générer les hypothèses du modèle PK/PD mécanistique dont le rôle est d'expliquer la variabilité des profils d'UCART19 observés (absence d'expansion, expansion transitoire ou expansion persistante) à travers le régime de lymphodéplétion. Le modèle réalisé, décrivant correctement les données, supporte ainsi ce jeu d'hypothèse et peut être secondairement utilisé pour optimiser les régimes de lymphodéplétion à travers des exercices de simulations. En parallèle, le logiciel Peccary a été développé et utilisé pour d'améliorer l'efficience de ces analyses à travers la génération automatique de code R produisant diverses analyses telles que les analyses non compartimentales, analyses exploratoires ou encore simulations de modèles. La deuxième partie de ce projet propose une nouvelle approche pour capturer mathématiquement les hétérogénéités cellulaires tumorales. Similaire aux approches de génération de populations virtuelles, la méthodologie proposée consiste à générer dans un premier temps des cellules virtuelles à partir d'un modèle QSP et de déterminer la sensibilité de chaque cellule à diverses perturbations pharmacologiques correspondant à des études de viabilités cellulaires. La deuxième étape consiste à générer et calibrer des tumeurs virtuelles en rassemblant des cellules virtuelles de telle sorte que les données observées soient au mieux reproduites. Une fois calibrées, les compositions de ces tumeurs virtuelles peuvent être analysées et comparées. L'intégration de ces tumeurs virtuelles au sein d'approches ABM permet d'extrapoler les observations in vitro à des expériences in vivo, afin notamment d'étudier l'acquisition de résistances après administrations répétées. Cette approche a été testée sur des données de BH3-mimétiques, dont le but est d'enclencher l'apoptose des cellules cancéreuses en inhibant spécifiquement des protéines anti-apoptotiques telles que Bcl2, Bcl-xl ou Mcl1. Cette partie comprend également le développement du logiciel PaSM (Parameter Space Mapping) permettant d'accélérer la génération de patients (ou cellules) virtuels plausibles en exploitant le caractère monotone de certains paramètres de modèle.