| Resumé |
L'étude des changements conformationnels se produisant au sein d'une protéine est essentielle pour comprendre sa fonction et la façon dont elle peut être modulée. Ainsi, ce projet de recherche a pour but d'étudier les changements conformationnels du récepteur nicotinique alpha-4 alpha-5 beta-2, de proposer de nouvelles façons de moduler ce récepteur et de développer une méthode pour trouver de nouveaux modulateurs. L'intérêt pour le récepteur provient d'études d'association pangénomique associant le polymorphisme d'un seul nucléotide (PSN D398N) de la sous-unité alpha-5, à la dépendance à la nicotine et au cancer du poumon. En l'absence de structures expérimentales du récepteur nicotinique alpha-4 alpha-5 beta-2, je ne disposais pas des informations structurales nécessaires pour comprendre ses changements conformationnels, informations essentielles pour concevoir des médicaments ciblant des sites effecteurs spécifiques. Ainsi, comme première étape de ce projet, j'ai procédé à la modélisation in-silico du récepteur alpha-4 alpha-5 beta-2, dans les états de repos, activé et désensibilisé. Après avoir obtenu des modèles satisfaisants, j'ai calculé le chemin de transition conformationnel entre les états modélisés et j'ai utilisé ce chemin conformationnel pour effectuer une analyse des cavités. L'analyse des cavités sur le chemin de transition a pré-validé les modèles en confirmant la présence de sites orthostériques et allostériques connus et j'ai identifié de nouveaux sites effecteurs plausibles qui peuvent être exploités pour moduler le récepteur nicotinique alpha-4 alpha-5 beta-2. Afin de proposer des modulateurs pour ces nouveaux sites, j'ai entrepris de collecter des données de ligands et leur poche de liaison sur leur protéine cible, puis j'ai entraîné une méthode d'apprentissage profond pour générer des ligands complémentaires pour une poche de protéine donnée. En outre, pour aborder la question de la synthèse des composés générés in-silico, j'ai intégré une série de scores d'accessibilité synthétique qui m'ont permis de définir des seuils et des filtres pour poursuivre l'étude uniquement sur les composés générés in-silico ayant une voie synthétique prédite. Le modèle génératif entraîné peut être utilisé pour générer de nouveaux composés complémentaires aux poches du récepteur alpha-4 alpha-5 beta-2, sélectionnés à partir de l'analyse des cavités, mais son utilisation peut également être généralisé à la génération de ligands ciblant d'autres protéines dans des projets de recherche futurs. |