| Resumé |
Chez l'être humain, l'ADN est traduit à hauteur de 1,5 % en protéines et celles-ci représentent 95 % des cibles médicamenteuses. Alors que l'ADN est transcrit à plus de 70 % en ARN, pourtant un seul médicament, le risdiplam, sur le marché cible l'ARN humain aujourd'hui. S'intéresser au ciblage de l'ARN par une approche petite molécule paraît donc essentiel à la découverte de nouvelles thérapies. La communauté scientifique propose l'utilisation de composés principalement chargées et aromatiques en forme de tige pour interagir avec ce biopolymère. Cependant, elles manquent souvent de sélectivité. Des études ont pu montrer qu'utiliser des aromatiques non coplanaires permet le ciblage de structures spécifiques de l'ARN. Dans ce cadre, ces travaux de thèse cherchent à explorer davantage l'espace chimique des ligands d'ARN en proposant la synthèse de spirocycles aromatiques originaux comportant un motif cis-diamine, inspiré du squelette des aminoglycosides ligands d'ARN, une pipéridine et un cycle indoline ou hydroisoquinolinone. La synthèse comporte entre 7 et 10 étapes. Elle commence par la formation d'un intermédiaire clé, un adduit de Diels-Alder, précurseur du motif cis-diamine. Cet adduit est fonctionnalisé en introduisant le cycle pipéridine, avant sa cyclisation soit par une réaction inédite de Buchwald-Hartwig, soit par une cyclisation monotope après hydrogénolyse. Les tricycles ainsi obtenus sont réduits pour conduire aux spirocycles désirés. Une deuxième partie de ce travail a consisté à évaluer l'interaction d'une librairie de polyamines avec un ARN non codant, MALAT1, ainsi que la capacité de spirocycles à interagir avec une librairie aléatoire d'ARN dans une approche SELEX. |