Cell disorders in lysosomal storage diseases
Défauts cellulaires dans les maladies de surcharge lysosomale
par Roy Elise sous la direction de Heard Jean-michel
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Friday 17 February 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Appareil de Golgi
  • Maladies lysosomiales congénitales
  • Mucopolysaccharidoses
  • Oligosaccharides
  • Thérapie génique

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Mots clés
Maladie de surcharge lysosomale (MSL),Mucopolysaccharidose IIIB (MPSIIIB),Héparane sulphate (HS),Golgi,GM130
Resumé
La mucopolysaccharidose IIIB (MPSIIIB) est une maladie de surcharge lysosomale (MSL) causée par une accumulation d'oligosaccharides d'héparane sulphate (OHS), induisant chez les enfants atteints un retard mental progressif, une neurodégénérescence et une mort prématurée. Les mécanismes physiopathologiques impliqués sont mal compris. Il est nécessaire d'élucider ces mécanismes, afin d'évaluer l'efficacité d'un traitement par thérapie génique en regard de la perte de la plasticité neuronale, et pour définir les meilleures conditions de traitement. Pour cela, de nouveaux modèles cellulaires de la maladie ont été créés. Des cellules souches pluripotentes induites ont été générées à partir de fibroblastes de patients, lesquelles ont ensuite été différenciées en une lignée neuronale. Un modèle HeLa a également été créé dans lequel l'expression de shRNAs dirigés contre la a-N-acétylglucosaminidase (NAGLU), l'enzyme manquante dans la MPSIIIB, est induite par la tétracycline. Ces modèles ont été isolés avec succès, et présentent les caractéristiques pathologiques fondamentales de la MPSIIIB. L'étude de ces modèles a montré que : I) Les OHS excrétés dans la matrice extracellulaire modifient la perception cellulaire des signaux environnementaux, affectant les voies de signalisation en aval avec des conséquences sur la morphologie du Golgi. II) L'accumulation de vésicules de stockage intracellulaires qui caractérisent les MSLs est due à la surexpression de la protéine cis-golgienne GM130 et aux altérations du Golgi qui en résultent. Ces vésicules sont possiblement des lysosomes anormaux formés dans le Golgi cis et médian qui sont déroutés à une étape précoce de la biogenèse du lysosome, donnant naissance à un compartiment « cul-de-sac ». III) D'autres fonctions cellulaires contrôlées par GM130 sont affectées dont la morphologie du centrosome ou la nucléation des microtubules. Ces données suggèrent de possibles conséquences sur la polarisation et la migration cellulaire, et la neuritogenèse.