Syndrome de Down, Preimplantation factor, Neurogenèse, Neuroinflammation, Traitement prénatal, Mémoire de travail, Syndrome d'apnées du sommeil

Le syndrome de Down (SD) est une maladie génétique caractérisée par un chromosome 21 supplémentaire. Les symptômes et les manifestations cliniques sont nombreux et incluent notamment des anomalies congénitales cardiaques et digestives, une susceptibilité au développement de maladies métaboliques et neurodégénératives et une augmentation de la prévalence du syndrome des apnées obstructives du sommeil (SAOS). La déficience intellectuelle (DI) est l'une des caractéristiques majeures du SD. Les anomalies cérébrales entrainent des troubles de l'apprentissage et de la mémoire et des retards moteurs et d'acquisition du langage. Des études ont montré une diminution de la neurogénèse, une augmentation de l'apoptose des neurones et de l'astrogliogénèse ainsi qu'une neuroinflammation chronique. Jusqu'à présent, il n'existe pas de traitement prénatal ciblant la DI dans le SD. Le PIF (Preimplantation factor) est un peptide sécrété par l'embryon, découvert dans le plasma des femmes enceintes. Il est impliqué dans l'implantation de l'embryon dans l'endomètre, le développement de celui-ci et dans l'adaptation du système immunitaire maternel durant la grossesse. L'administration sous-cutanée de sa forme synthétique a montré des effets neuroprotecteurs et anti-inflammatoires dans un modèle de dommages au cerveau chez le rongeur nouveau-né en ciblant directement les neurones et la microglie. Nous avons évalué l'administration du PIF dans un modèle murin du SD, les souris Dp(16)1Yey. Ce modèle porte une duplication de la région orthologue du chromosome 21 humain située sur la région du chromosome 16 murin. Ce modèle présente des caractéristiques du SD tels que des anomalies cardiaques et digestives et des déficits de mémoire à court et à long terme. Les effets de l'administration du PIF durant la gestation et jusqu'au sevrage ont été étudiés au stade juvénile par des analyses moléculaires et histologiques et des tests comportementaux. Le phénotypage cardiorespiratoire à la naissance a été réalisé grâce à l'utilisation d'une technologie non invasive pour évaluer la sécurité de l'utilisation de ce traitement prénatal. Enfin, pour vérifier l'efficacité de l'administration périnatale du PIF au stade adulte, la mémoire hippocampique-dépendante de ces souris a été testé à l'âge de 3 mois. Nos résultats montrent que les souriceaux Dp(16)1Yey présentent des déficits comportementaux associés à une tendance à la diminution de la neurogénèse, une activation et une diminution du nombre de cellules microgliales, et une dérégulation de gènes impliqués dans la neuroinflammation et la régulation du cycle cellulaire. Les données obtenues de ventilation et du rythme cardiaque chez les souriceaux nouveau-nés ne montrent aucun effet délétère du traitement, démontrant sa sécurité. L'utilisation de cette technologie nous a également permis de pouvoir montrer une augmentation de la durée des apnées obstructives dans ce modèle. Le PIF permet de restaurer la neurogénèse postnatale hippocampique et montre des effets bénéfiques sur des marqueurs astrocytaires et microgliaux ainsi que sur DYRK1A (Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1A), une protéine dont le gène est surexprimé et contribue au phénotype cognitif dans le SD. En accord avec les effets obtenus sur la neurogénèse, la mémoire de travail évaluée par le test du labyrinthe en Y est améliorée chez les souris adultes Dp(16)1Yey ayant reçu le traitement périnatal. Ces résultats renforcent l'utilisation du modèle Dp(16)1Yey pour étudier les caractéristiques du SD chez ces patients. La caractérisation des apnées chez les souriceaux pourrait participer à établir ce modèle comme pertinent pour étudier le SAOS. Compte tenu des effets du PIF comme traitement périnatal, il pourrait représenter un candidat médicament pour les déficits cognitifs chez les patients atteints du SD ainsi qu'une alternative pour les parents dont un diagnostic prénatal du SD a été établi et souhaitant poursuivre la grossesse.