Trisomie 21, Syndrome de Down, Dp(16), TgDYRK1A, DYRK1A, PIF, PreImplantation factor, Modèles murins, Spermatogonies, Spermatogenèse, Microglie, Neuroinflammation, Neurogenèse adulte

La Trisomie 21 (T21) est l'aneuploïdie la plus fréquente à la naissance. L'espérance de vie dépasse maintenant les 60 ans. Néanmoins la T21 est incurable, responsable d'un handicap intellectuel constant, d'une neurodégénérescence précoce, et est associée à plus de 80 comorbidités. Les troubles cognitifs sont dus à des altérations du neurodéveloppement : déficit de neurogenèse, suractivation microgliale et état neuroinflammatoire dès le stade fœtal. La T21 est dépistée dès le premier trimestre de la grossesse de manière de plus en plus efficace. L'intérêt d'un traitement précoce permettant de rétablir des fonctions cognitives normales chez ces individus est donc très important. Un travail de thèse soutenu récemment rapporte l'effet prénatal du traitement par PreImplantation factor (PIF) chez le modèle murin Dp(16)1Yey, portant une large duplication du chromosome murin Mmu16, orthologue au chromosome 21 humain (Hsa21). Le PIF est un peptide de 15 acides aminés, sécrété par l'embryon, aux propriétés neuroprotectrices, immunomodulatrices, anti-inflammatoires, et capable de franchir la barrière hémato-encéphalique. Nous nous sommes intéressés à l'effet d'un traitement par PIF chez la souris adulte Dp(16)1Yey et avons montré une amélioration des capacités cognitives et de la mémoire spatiale de ce modèle, en lien avec une régulation de la suractivation microgliale. Nous avons montré une neurogenèse adulte conservée chez ce modèle au gyrus denté de l'hippocampe, sans effet du traitement par PIF, et une restauration du poids cérébral après traitement sans exploration des mécanismes sous-jacents. L'effet bénéfique du PIF reste à évaluer plus précisément sur le plan cognitif et comportemental chez la souris Dp(16)1Yey ainsi que chez d'autres modèles murins de T21. Son mode d'action au niveau microglial mais aussi astrocytaire, oligodendrocytaire et dans la balance inhibition/excitation doivent encore être investigués. Un autre travail rapporté ici s'est intéressé aux mécanismes de l'infertilité masculine dans la T21. Les hommes porteurs d'une T21 sont décrits infertiles et azoospermes. Cette infertilité est attribuée à la présence d'un chromosome 21 surnuméraire entrainant un arrêt méiotique. Néanmoins le contenu génique du Hsa21, surexprimé dans la T21, pourrait également participer à l'infertilité. Une étude récente rapporte des anomalies de prolifération et de migration des cellules germinales primordiales chez le poisson zèbre surexprimant le gène DYRK1A. DYRK1A code pour une protéine kinase ubiquitaire, et serait un gène majeur des troubles cognitifs dans la T21. Son implication dans les autres aspects du phénotype reste à évaluer. Nous avons étudié l'effet de la surexpression du gène Dyrk1A murin chez deux modèles ne portant pas de chromosome surnuméraire ségrégeant librement : Les modèles mBACTgDyrk1A (porteur d'une copie supplémentaire de Dyrk1A intégrée au génome) et Dp(16)1Yey. Nous avons montré que la surexpression de Dyrk1A est responsable d'une altération de la spermatogenèse avec une diminution de la population de spermatogonies et une perturbation de l'entrée en méiose. Nous avons également mis en évidence une atteinte de l'axe gonadotrope avec une diminution du taux de gonadotrophines, ainsi qu'une augmentation de l'AMH testiculaire en faveur d'une immaturité des cellules de Sertoli. DYRK1A joue donc un rôle dans les mécanismes de l'infertilité masculine, son rôle dans l'insuffisance ovarienne prématurée décrite chez la femme porteuse d'une T21 reste à étudier. Sa participation à l'atteinte de la population de cellules souches germinales rappelle les défauts de neurogenèse décrits dans la T21 et son rôle connu dans la régulation et l'arrêt du cycle cellulaire. Il semble particulièrement intéressant d'approfondir les connaissances dans ce domaine compte tenu des très nombreuses comorbidités rencontrées dans la T21 et pouvant résulter d'un défaut de prolifération, migration ou différentiation de progéniteurs.