Lymphocyte B, Lymphocytes B mémoires, Centre germinatif, SARS-CoV-2, Extra folliculaire, Vaccination, Vaccins à ARNm, Interférons de type I

Début 2020, le SARS-CoV-2 est responsable de la première vague de la pandémie de COVID-19. L'acquisition d'une mémoire immunitaire protectrice contre ce nouveau pathogène pour l'Homme est alors incertaine. La mémoire immunitaire résulte du système immunitaire adaptatif essentiellement composé des lymphocytes B (LB) et des lymphocytes T. Lors d'une réponse primaire, les LB naïfs spécifiques peuvent prendre part à la réaction extra-folliculaire afin de se différencier rapidement en cellules sécrétrices d'anticorps à courte durée de vie, ou bien participer à la réaction des centres germinatifs (GC). Les GC sont le siège du processus d'hypermutation somatique des régions variables de l'immunoglobuline qui permet la maturation d'affinité des LB et donne naissance à deux types cellulaires à longue durée de vie : les plasmocytes et les LB mémoires. Notre travail a cherché à caractériser la réponse lymphocytaire B mémoire se mettant en place au décours de l'infection ou de la vaccination par vaccin à ARNm, et à comprendre le rôle de l'immunité innée dans l'induction de la réponse lymphocytaire B après vaccination. Dans un premier temps, nous avons étudié la réponse lymphocytaire B contre le SARS-CoV-2 au décours de l'infection. Grace à une analyse longitudinale en cellule unique, nous avons montré qu'une réaction extra-folliculaire se mettait rapidement en place, recrutant des LB naïfs mais aussi des LB mémoires préexistants cross-réactifs avec les coronavirus saisonniers HCoV-HKU1 et OC43. En parallèle, des LB mémoires neutralisants dirigés contre le domaine RBD de la protéine Spike du SARS-CoV-2 apparaissaient avec le temps et acquéraient des mutations dans les régions variables d'immunoglobuline pendant 6 mois, témoignant d'une réaction des GC. Ces LB mémoires persistaient de façon remarquablement stable jusqu'à un an après l'infection. Par la suite, nous avons pu montrer que la vaccination de ces sujets convalescents avec un vaccin à ARNm (BNT162b2) ne restreignait pas la diversité du répertoire des LB mémoires et permettait l'installation d'une réaction des GC chez les sujets naïfs du SARS-CoV-2, avec un export progressif de lymphocytes B mémoires de haute affinité et neutralisants le SARS-CoV-2. Chez les sujets convalescents comme chez les sujets naïfs, la diversité du répertoire permettait à une large fraction du répertoire des LB mémoires de reconnaitre le domaine RBD des variants α, β, γ, δ et κ avec une forte affinité. De tous les variants testés, omicron était celui qui échappait de façon la plus importante au système immunitaire, néanmoins environ 30% des clones restaient de haute affinité, et 13% neutralisants. Enfin, nous avons étudié la réponse vaccinale chez des patients atteints de déficits sur les voies des interférons de type 1, les exposant au risque de formes graves de COVID-19, afin de comprendre si la production d'interféron de type I, suite à la détection résiduelle de l'ARNm modifié des vaccins par les récepteurs de l'immunité innée, était nécessaire pour établir une réponse B. Nous avons pu montrer que la réponse IgG anti RBD à long terme était globalement similaire entre les sujets sains et les patients ayant une perte de fonction IRF7, TLR7 ou IFNAR1 ou ayant des auto-anticorps neutralisants les interférons α et/ou ω. De même, des LB mémoires spécifiques du RBD étaient retrouvés dans des proportions similaires entre les groupes et avaient acquis des mutations somatiques, témoignant d'une maturation d'affinité dans les GC, suggérant qu'une telle réaction pouvait s'établir en l'absence d'interféron de type 1. Au total, cette thèse présente une caractérisation longitudinale unique de la réponse lymphocytaire B mémoire contre le SARS-CoV-2 après infection ou vaccination avec les vaccins à ARNm développés dans le cadre de la lutte contre le COVID-19. Des travaux futurs permettront de mieux comprendre comment le répertoire généré évoluera après infection ou vaccination ave