| Resumé |
Candida albicans est une levure commensale des tractus intestinaux, génitaux et oraux de l'homme. Cette levure inoffensive chez le sujet sain peut devenir un redoutable pathogène opportuniste quand les défenses naturelles de l'hôte sont affaiblies, comme chez les patients immunodéprimés. C. albicans peut alors causer des infections systémiques mortelles, dont la source primaire est le portage intestinal de C. albicans. Au cours de cette thèse, nous avons exploré les facteurs qui pourraient moduler l'intensité du portage intestinal de C. albicans chez le sujet sain, et ainsi contribuer à contrôler le portage intestinal chez les patients à risque de développer des infections. Nous avons notamment étudié l'influence de facteurs associés au mode de vie, comme la composition du microbiote, l'alimentation et la prise d'antibiotiques, mais également le profil génétique de l'hôte sur les niveaux de portage de C. albicans de sujets sains. Premièrement, nous avons comparé trois techniques d'extraction d'ADN fongiques et bactériens à partir d'échantillons fécaux. En parallèle, nous avons développé un protocole de PCR quantitative (qPCR) spécifique, pour quantifier de manière absolue la concentration de C. albicans présente dans les selles. Deuxièmement, nous avons étudié l'impact des ß-lactamines, une famille d'antibiotiques à large spectre, sur le mycobiote de 22 sujets sains (cohorte CEREMI). L'analyse des selles collectés avant, durant et après le traitement par antibiotiques nous a permis de décrire chronologiquement les perturbations induites. Nous avons ainsi constaté que l'abondance de C. albicans était augmentée suite au traitement, mais avec de fortes variations individuelles. Ces variations pouvaient être expliquées, en partie, par des changements de l'activité fécale des ß-lactamases endogènes, des enzymes capables d'hydrolyser les ß-lactamines. Troisièmement, nous avons étudié comment le microbiote bactérien, l'alimentation et la génétique de l'hôte modulent le portage de C. albicans chez 695 individus sains (cohorte Milieu Intérieur). Nous avons détecté un portage intestinal de C. albicans chez 82,9% des sujets par qPCR, mais dans des concentrations très variables. À l'aide de modèles linéaires mixtes, nous avons exploré les concentrations intestinales de C. albicans en fonction de la composition du microbiote intestinal et de l'alimentation des sujets. Nous avons ainsi montré que Intestinimonas butyriciproducens était la seule espèce dont l'abondance relative était négativement corrélée aux concentrations de C. albicans chez ces sujets. Cependant, nous n'avons pas pu observer un effet notable du surnageant de cette bactérie sur la croissance de C. albicans, du moins dans les conditions testées. Nous avons également noté que le régime alimentaire des sujets contribuait à la croissance de C. albicans ; un régime faible en sel et le fait de manger entre les repas étant associées à de plus hautes concentrations de C. albicans. Par ailleurs, d'un point de vue génétique, nous avons identifié 26 polymorphismes associés à la colonisation par C. albicans. Finalement, nous avons constaté que les niveaux intestinaux de C. albicans influençaient la réponse immunitaire de l'hôte. Nous avons analysé les niveaux de transcription de 546 gènes impliqués dans la réponse immunitaire de l'hôte et la concentration de 13 cytokines dans le sang des sujets, après stimulation avec des cellules de C. albicans et avons montré des associations positives entre l'étendue des niveaux intestinaux de C. albicans et l'expression de NLRP3, et les concentrations d'IL-2 et de CXCL5. Bien que l'importance relative de certaines associations identifiées doive encore être déterminée, ces résultats offrent une meilleure compréhension des mécanismes de la colonisation de C. albicans chez l'hôte sain. De plus, ces résultats pourraient permettre d'ouvrir la voie à de nouvelles cibles pour des stratégies d'intervention visant à limiter la prolifération de C. albicans. |