Phagocytes, Déficits immunitaires héréditaires, ROS, NADPH oxydase, Migration, Chimiotaxie, TNF

Les déficits immunitaires héréditaires (DIH) affectant principalement les phagocytes, comme les neutrophiles et les macrophages, prédisposent aux infections par des bactéries et des champignons. Ces DIHs peuvent perturber le développement et ou la fonction des phagocytes, telle que leur motilité ou encore leur production d'espèces réactives dérivées de l'oxygène, qui est un important mécanisme de défense de l'hôte. Bien que plus de 500 DIH aient été découverts à ce jour, un nombre de patients souffrant de maladies infectieuses reste sans diagnostic génétique. Cela est dû en partie à l'absence de gènes candidats ou à une présentation clinique qui diffère des cas rapportés des DIHs déjà connus. Mon travail de thèse a été consacré à l'étude des patients suspects de troubles phagocytaires afin (i) de mieux caractériser leur phénotype clinique, (ii) de comprendre leur physiopathologie et (iii) d'identifier de nouveaux DIH chez les patients sans diagnostic génétique. J'ai d'abord étudié un patient atteint d'un déficit en p40¿¿¿¿ qui présente un purpura thrombopénique idiopathique sévère associée à des lésions de type lupique, des ulcères buccaux et un abcès cutané causé par Staphylococcus aureus. Par rapport aux 26 autres patients préalablement rapportés, ce patient est le premier à souffrir de thrombopénie. Un diagnostic de déficit en p40phox doit donc être envisagé dans le diagnostic différentiel des patients présentant une numération plaquettaire anormalement basse. J'ai ensuite étudié une cohorte de patients porteurs d'un déficit en PKCδ, un DIH connu pour être responsable de lupus érythémateux disséminé. De façon inattendue, nous avons observé que plusieurs patients de cette cohorte souffrent également d'infections récurrentes, semblables à celles observées chez les patients atteints de granulomatose septique chronique (CGD), un groupe de DIH affectant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) par les phagocytes. Nous avons montré que les phagocytes de patients déficients en PKCδ produisent faiblement ROS, pouvant expliquer leur phénotype infectieux. Suite à cette découverte, j'ai étudié un patient initialement diagnostiqué avec une CGD sur la base de son phénotype infectieux, mais qui est porteur de variants délétères dans PRKCD, codant pour PKCδ. Cette observation importante illustre que le déficit en PKCδ constitue un diagnostic différentiel chez les patients suspects de CGD, même en l'absence d'auto-immunité. Enfin, j'ai étudié une cohorte de patients qui présentaient des infections récurrentes et une maladie pulmonaire polykystique chronique progressive. Par séquençage de l'exome, j'ai mis en évidence que ces patients étaient porteurs d'un déficit héréditaire en CCR2, un récepteur de chimiokine pour CCL-2 fortement exprimé sur les monocytes. Les monocytes des patients ne migrent pas en réponse à CCL-2 et les niveaux de CCL-2 dans leur plasma et leur lavage broncho-alvéolaire sont élevés. Les patients ont un nombre et des proportions normaux de monocytes circulants, mais un nombre réduit de macrophages alvéolaires dans leurs poumons. Ces résultats suggèrent que le CCR2 chez l'homme n'est pas nécessaire à la mobilisation des monocytes de la moelle osseuse, mais plutôt à l'attraction des monocytes dans les tissus au cours de processus physiologiques ou pathologiques, y compris dans l'espace alvéolaire pulmonaire pour digérer le surfactant. En conclusion, mes travaux de thèse ont permis de mieux caractériser les défauts p40¿¿¿¿ et PKCδ, et d'identifier le défaut CCR2 chez l'homme.