Anti-angiogenèse, Homodimère de VEGF, Peptide cyclique, Coude ß, Peptide dimérisé, Linker PEG, Cellules endothéliales vasculaires, Cellules cancéreuses gastriques humaines

L'angiogenèse est la croissance ou l'expansion de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des réseaux vasculaires existants. La régulation de l'angiogenèse est impliquée dans de nombreux processus physiologiques et des maladies comme les cancers et les rétinopathies. Les facteurs de croissance vasculaires endothéliaux (VEGFs), modulant spécifiquement la prolifération des cellules endothéliales vasculaires dans l'angiogenèse, constituent des cibles thérapeutiques pour les traitements anti-angiogéniques. Les médicaments actuellement disponibles ciblant le VEGF utilisés en clinique sont des macromolécules, telles que des anticorps. Le développement d'une nouvelle génération de médicaments dotés de meilleures propriétés pharmacologiques, de coûts de production réduits, et capables d'être adaptés pour des applications spécifiques, a attiré l'attention des scientifiques. L'objectif de cette thèse est de développer de puissants ligands peptidiques se liant aux VEGF avec une affinité et une sélectivité élevées. À partir d'un ligand peptidique cyclique 1c ciblant le VEGF, nous avons tout d'abord exploré une approche de stabilisation de la conformation bioactive en coude β, présent en position N-terminale. Ensuite, nous avons synthétisé des peptides dimérisés en utilisant différentes longueurs de linkers polyéthylène glycol (PEG) pour mettre à profit les deux sites de liaison symétriques sur l'homodimère du VEGF. Après la synthèse peptidique en phase solide et la caractérisation spectroscopique des peptides, des études in vitro et in vivo de ces nouvelles séries de peptides ont été réalisées. En particulier, de nombreuses expériences de titration calorimétrique isotherme (ITC) ont été effectuées pour mesurer avec précision les propriétés thermodynamiques de ces peptides lors de leur liaison au VEGF. Parmi ces nouveaux peptides, le dimère D6, avec une longueur de linker PEG optimale, possède l'affinité de liaison maximale (Kd = 9 nM, ITC at 20°C). Le dimère D6 a également présenté une activité inhibitrice de la prolifération stimulée par le VEGF sur des cellules endothéliales vasculaires et des cellules cancéreuses gastriques humaines. In vivo chez la souris, le D6 inhibe la croissance de xénogreffes de cancer gastrique de manière dose-dépendante. Ce dimère apparaît donc comme une tête de série prometteuse pour une optimisation future.