VIH-1, IgA, Présentation croisée, Muqueuses, SARS-CoV-2, AMPK, Lipides, Autophagie, Antiviral

Les muqueuses sont des épithéliums formant une surface d'interaction avec le milieu extérieur et protègent l'organisme des infections qui découlent de cette interaction. Ces régions anatomiques particulières sont caractérisées par, notamment, des cellules immunitaires résidentes et une réponse IgA majoritaire. Le laboratoire a montré que la présence d'IgA anti-gp41 muqueux est un de corrélats de protection des individus exposés au VIH mais ne se séroconvertissant pas, ainsi que de macaques vaccinés par voie muqueuse. Il a été démontré que l'infusion d'anticorps chez les macaques peut induire une protection contre l'infection SIV/SHIV qui dépend de la réponse T CD8+, aussi impliquée dans le contrôle et la protection contre le VIH chez les humains. Cette observation semble indiquer un rôle de la signalisation par les FcR dans l'induction des réponses T CD8+ spécifiques du VIH mais pour laquelle les mécanismes moléculaires précis manquent de description. L'engagement des FcR sur les cellules myéloïdes induit des fonctions effectrices comme la phagocytose et sont associées à la protection des individus. Au début de cette étude nous avons démontré que les IgA anti-gp41 induisent plus efficacement la phagocytose de cellules infectées par le VIH, que les IgG anti-gp41. Nous avons formulé l'hypothèse que la phagocytose plus importante par les IgA anti-gp41 favoriserait la présentation d'antigènes viraux aux T CD8+ spécifiques du VIH. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé comme anticorps modèle l'immunoglobuline 2F5 neutralisant le VIH a large spectre de première génération sous forme IgG et IgA. Nous avons mis au point un modèle coculture avec des cellules issues de patients infectés. La caractérisation précise du devenir du monocyte effecteur par des approches de RNA-seq et de cytométrie en flux nous a permit de mettre en avant que les fonctions Fc induites par les IgA favorisent la différenciation des monocytes effecteurs en macrophages. Ceux-ci acquièrent un profil mixte, ce qui permet leur entrainement immunitaire. Par ailleurs, les chémokines sécrétées par les monocytes après ADCP, favorisent le recrutement de neutrophiles, monocytes et T CD8+, associés au contrôle de l'infection chez l'humain. Nos travaux proposent un nouveau mécanisme de protection des anticorps par la phagocytose de cellules entières infectées comme source antigénique et activant le recrutement de cellules immunitaires protectrices. Ces résultats suggèrent également que la présence d'une réponse IgA dirigée contre le VIH-1 permettrait la mise en place d'autres aspects de la réponse immunitaire protectrice de l'infection. Le SARS-CoV-2 a émergé en 2019 et a été rapidement responsable d'une pandémie mondiale, et pour laquelle, aucune approche thérapeutique n'a pu être mise en place efficacement. Le cycle viral se déroule en altérant le métabolisme des lipides en favorisant l'accumulation de gouttelettes lipidiques, mais aussi en parasitant la voie de l'autophagie par inhibition de la fusion des autophagosomes avec les lysosomes. L'activation de la protéine kinase activée par l'AMP, ou AMPK, est possible chimiquement et nous avons voulu déterminer le potentiel antiviral d'un agoniste spécifique, MK-8722. Nous avons montré in vitro que la drogue a un fort potentiel antiviral, qui n'est pas associé à la mort des cellules infectées ni à une altération de l'entrée virale mais d'une restauration du métabolisme lipidique et de la complétion du flux autophagique. Cette inhibition est a été vérifiée après traitement post-infection et se traduit notamment par une restauration de la réponse interféron, essentielle au contrôle de la pathologie à SARS-CoV-2. Nos résultats permettent de proposer une nouvelle classe de molécules antivirales dans les infections virales dépendantes de l'altération du métabolisme lipidique et de l'autophagie, comme le seraient d'autres coronavirus émergents, ou les arbovirus comme le virus de Dengue ou celui de la Fièvre Jaune.