Tryptophane, Intestin, IDO, 5-HT, Indole, Atherosclérose

Le régime obésogène riche en gras (HFD) est responsable de la dysbiose intestinale et a été montré comme un inducteur important de l'activité intestinale de l'indoléamine 2, 3-dioxygénase 1 (IDO-1), la principale enzyme responsable de la dégradation du tryptophane (Trp) dans les compartiments extra-hépatiques. Nous avons précédemment montré que sous HFD, l'invalidation globale d'IDO impactait le microbiote intestinal et les paramètres métaboliques. Dans l'intestin, le catabolisme du Trp est assuré selon 3 voies : principalement, 95% du Trp intestinal est catabolisé en Kynurénine (Kyn) par IDO, en métabolites indole (environ 5%) par le microbiote intestinal, et en sérotonine (5-HT) (environ 1-2%) par la Tryptophane hydroxylase 1 (TPH1). Nous avons montré que le régime HFD combiné ou pas à un régime riche en cholestérol (HC), régime inducteur de l'athérosclérose, est responsable d'une augmentation importante de l'activité d'IDO dans l'intestin chez les souris susceptibles de développer de l'athérosclérose LDLr (low density lipoprotein receptor)-/-. Le manque en fibre dans le régime HFD pourrait expliquer en partie cette augmentation de l'activité d'IDO intestinale sous condition HFD. L'invalidation spécifique d'IDO dans les cellules épithéliales intestinales (IEC) contribue à une diminution marquée de son expression dans l'intestin, indiquant l'importance des IEC dans l'expression d'IDO au niveau intestinal. De plus, les souris LDLr-/- IEC IDOKO sous condition HFD+HC, mais pas HC seul, ont une augmentation significative de la taille des plaques d'athérosclérose dans le sinus aortique en comparaison aux souris contrôles, ainsi que de l'accumulation de lymphocytes dans ces plaques, sans modification significative du cholestérol plasmatique. L'invalidation intestinale d'IDO affecte la composition du microbiote intestinal et augmente l'inflammation intestinale et le nombre des lymphocytes localement, ainsi qu'une augmentation de la perméabilité intestinale responsable de l'inflammation au niveau des plaques d'athérosclérose. L'absence de lymphocytes annule la différence de plaques d'athérosclérose entre les 2 groupes de souris suggérant l'importance de ces cellules dans le phénotype. D'autre part et de maniéré inattendue, l'invalidation d'IDO intestinale sous condition HFD+HC conduit à une diminution de la production des indoles. En revanche, comme attendu, la production de la sérotonine augmente chez les souris LDLr-/- IEC IDOKO, et son inhibition chez ces souris ainsi que chez les souris LDLr-/- diminue significativement la taille des plaques ainsi que l'infiltrat inflammatoire (lymphocytes et macrophages) dans les plaques. Le rôle du microbiote intestinal n'est pas négligeable, étant donné que sa déplétion avec des antibiotiques, et le mix des souris contrôles avec des souris LDLr-/- IEC IDOKO abolit l'augmentation des plaques athéromateuses observée en absence d'IDO intestinale. De plus, la supplémentation en agoniste de l'AhR (Aryl hydrocarbon receptor), un récepteur notamment des indoles, avec le 6-formylindolo(3,2-b)carbazole (Ficz) diminue l'athérosclérose et réduit l'accumulation des lymphocytes dans les plaques. En résumé, nous découvrons une nouvelle fonction d'IDO intestinale dans le métabolisme du Trp ayant des effets systémiques sur l'athérosclérose. Cela ouvrira la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques en exploitant les voies cataboliques du Trp intestinal pour diminuer l'athérosclérose et plus généralement les maladies inflammatoires associées à l'intestin.